Właściwości farmakokinetyczne leku Seretide Dysk

Przy analizie właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Seretide Dysk należy rozpatrywać oddzielnie farmakologiczne cechy obu składników aktywnych: salmeterolu (ksynafonianu) oraz flutykazonu propionianu. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące parametrów farmakokinetycznych tych substancji z uwzględnieniem ich wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Salmeterol – właściwości farmakokinetyczne

Salmeterol charakteryzuje się działaniem miejscowym w obrębie płuc, w związku z czym jego stężenia w osoczu nie stanowią bezpośredniego wskaźnika efektu terapeutycznego. Istotnym ograniczeniem w badaniach farmakokinetycznych salmeterolu są trudności techniczne związane z oznaczaniem jego stężeń w osoczu, które po podaniu wziewnym w dawkach terapeutycznych osiągają bardzo niskie wartości (około 200 pikogramów/ml lub mniej). Z tego powodu dostępne dane na temat właściwości farmakokinetycznych salmeterolu są ograniczone.²

Flutykazonu propionian – właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność i wchłanianie flutykazonu propionianu

Całkowita biodostępność flutykazonu propionianu po jednorazowym podaniu wziewnym u osób zdrowych mieści się w zakresie od 5% do 11% dawki nominalnej. Wartość ta jest zależna od typu stosowanego inhalatora. Należy podkreślić, że u pacjentów z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) obserwowano mniejszy stopień ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian podawany drogą wziewną.³

Proces wchłaniania ogólnoustrojowego flutykazonu odbywa się głównie w płucach. Charakteryzuje się on początkowo szybką, a następnie powolną kinetyką. Pozostała część dawki wziewnej jest połykana i dostaje się do przewodu pokarmowego, jednak jej wkład w ekspozycję ogólnoustrojową jest minimalny (około 1%). Wynika to z niskiej rozpuszczalności flutykazonu propionianu w wodzie oraz intensywnego metabolizmu pierwszego przejścia. Istotną cechą farmakokinetyki flutykazonu propionianu jest liniowa zależność między zastosowaną dawką a ekspozycją ogólnoustrojową.⁴

Dystrybucja, metabolizm i wydalanie flutykazonu propionianu

Farmakokinetykę flutykazonu propionianu charakteryzują następujące parametry:

• Duży klirens osoczowy wynoszący 1150 ml/min
• Duża objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, osiągająca około 300 l
• Okres półtrwania wynoszący około 8 godzin
• Wysoki stopień wiązania z białkami osocza – 91%⁵

Flutykazonu propionian jest szybko eliminowany z krążenia ogólnoustrojowego. Główną drogą eliminacji jest metabolizm, w wyniku którego powstaje nieaktywna pochodna kwasu karboksylowego. Proces ten jest katalizowany przez izoenzym 3A4 cytochromu P450. W kale wykryto również inne, niezidentyfikowane metabolity flutykazonu propionianu.⁶

Klirens nerkowy flutykazonu propionianu ma marginalne znaczenie w ogólnym procesie eliminacji leku. Mniej niż 5% dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów. Przeważająca część dawki (zarówno w postaci metabolitów, jak i niezmienionego leku) jest wydalana z kałem.⁷

Właściwości farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży

W ramach analizy farmakokinetycznej w populacji pediatrycznej wykorzystano dane z 9 kontrolowanych badań klinicznych, w których stosowano różne urządzenia inhalacyjne (Dysk, inhalator aerozolowy). Analiza obejmowała 350 pacjentów z astmą w szerokim zakresie wiekowym od 4 do 77 lat, w tym 174 pacjentów w wieku od 4 do 11 lat. Wyniki badań wykazały wyższe narażenie ogólnoustrojowe na flutykazonu propionian po leczeniu produktem leczniczym Seretide Dysk 50 + 100 w porównaniu z monoterapią produktem Flixotide Dysk 100.⁸

Przeprowadzono również 21-dniowe badanie oceniające właściwości farmakokinetyczne u 31 dzieci w wieku od 4 do 11 lat z łagodną astmą. W badaniu porównywano trzy schematy leczenia:

• Seretide aerozol inhalacyjny 25 + 50 mikrogramów (2 inhalacje dwa razy na dobę)
• Seretide aerozol inhalacyjny 25 + 50 mikrogramów z komorą inhalacyjną (2 inhalacje dwa razy na dobę)
• Seretide Dysk 50 + 100 mikrogramów (1 inhalacja dwa razy na dobę)

Ekspozycja ogólnoustrojowa na salmeterol była porównywalna we wszystkich trzech schematach leczenia i wynosiła odpowiednio:

• Seretide aerozol inhalacyjny: 126 pg∙h/ml [95% CI: 70, 225]
• Seretide aerozol inhalacyjny z komorą inhalacyjną: 103 pg∙h/ml [95% CI: 54, 200]
• Seretide Dysk: 110 pg∙h/ml [95% CI: 55, 219]

W przypadku ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian, porównywalne wartości odnotowano dla Seretide aerozol inhalacyjny z komorą inhalacyjną (107 pg∙h/ml [95% CI: 45,7, 252,2]) oraz Seretide Dysk (138 pg∙h/ml [95% CI: 69,3, 273,2]). Natomiast znacząco mniejszą ekspozycję zaobserwowano przy stosowaniu produktu Seretide aerozol inhalacyjny bez komory inhalacyjnej (24 pg∙h/ml [95% CI: 9,6, 60,2]).⁹