Właściwości farmakodynamiczne rywastygminy

Rywastygmina, zawarta w produkcie Rywastygmina Aurovitas, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, będących inhibitorami cholinoesterazy (kod ATC: N06DA03). Jest to związek z grupy karbaminianów, który wykazuje działanie hamujące zarówno w stosunku do acetylocholinoesterazy (AChE), jak i butyrylocholinoesterazy (BChE). ¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania rywastygminy polega na usprawnianiu cholinergicznego przekaźnictwa neurosynaptycznego poprzez spowalnianie procesu rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalnie sprawne neurony cholinergiczne. Dzięki temu rywastygmina może wywierać pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych, które przebiegają z pośrednictwem układu cholinergicznego u pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera. ²

Na poziomie molekularnym, rywastygmina tworzy z docelowymi enzymami kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego, co skutkuje ich czasową inaktywacją. Jest to kluczowy mechanizm odpowiedzialny za efekt terapeutyczny leku. ³

Wpływ na aktywność enzymów

Badania farmakodynamiczne wykazały, że u zdrowych młodych mężczyzn pojedyncza dawka 3 mg rywastygminy podanej doustnie powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu. Co istotne, aktywność enzymu wraca do wartości początkowej po około 9 godzinach od momentu wystąpienia maksymalnego działania hamującego. ⁴

U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym przez doustnie podawaną rywastygminę wykazuje zależność od dawki. Efekt ten obserwowano w zakresie dawek do 6 mg dwa razy na dobę, przy czym należy zaznaczyć, że nie badano wyższych dawek. ⁵

Istotnym aspektem farmakodynamicznym rywastygminy jest również jej działanie na butyrylocholinoesterazę (BChE). W badaniach przeprowadzonych u 14 pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych rywastygminą w postaci doustnej stopień hamowania aktywności BChE w płynie mózgowo-rdzeniowym był porównywalny z hamowaniem aktywności AChE. ⁶

Badania kliniczne w otępieniu typu alzheimerowskiego

Skuteczność systemów transdermalnych rywastygminy u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego została potwierdzona w dobrze zaprojektowanych badaniach klinicznych. W szczególności obejmowały one 24-tygodniowe, kontrolowane placebo badanie główne z podwójnie ślepą próbą wraz z jego otwartą kontynuacją oraz 48-tygodniowe badanie porównawcze z podwójnie ślepą próbą. ⁷

24-tygodniowe badanie kontrolowane placebo

W kontrolowanym placebo badaniu wzięli udział pacjenci, którzy w skali Mini-Mental State Examination (MMSE) uzyskali wynik z przedziału 10-20 punktów. Skuteczność produktu oceniano za pomocą niezależnych, specyficznych narzędzi oceny, stosowanych w regularnych odstępach czasu w trakcie 24-tygodniowej fazy leczenia. ⁸

Do głównych narzędzi oceny używanych w badaniu należały:

• ADAS-Cog (ang. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – skala służąca do oceny zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change) – ogólna całościowa ocena pacjenta dokonana przez lekarza przy uwzględnieniu informacji od opiekuna pacjenta
• ADCS-ADL (ang. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living) – skala oceniająca zdolność pacjenta do wykonywania codziennych czynności na podstawie informacji uzyskanych od opiekuna, w tym utrzymywanie higieny osobistej, jedzenie, ubieranie się, udział w obowiązkach domowych jak robienie zakupów, orientacja w terenie oraz udział w czynnościach związanych z finansami

⁹

Wyniki badań klinicznych

Wyniki uzyskane po 24 tygodniach badania z zastosowaniem wymienionych trzech narzędzi oceny przedstawiono w poniższej tabeli:

¹⁰

Warto podkreślić, że ujemne zmiany w skali ADAS-Cog wskazują na poprawę stanu klinicznego, a wyniki ADCS-CGIC <4 również świadczą o poprawie. Z kolei w przypadku skali ADCS-ADL, dodatnie zmiany wskazują na poprawę funkcjonowania pacjenta. ¹¹

Analiza klinicznie istotnej poprawy

Istotną miarą skuteczności terapeutycznej jest odsetek pacjentów, u których wystąpiła klinicznie istotna poprawa. Wyniki uzyskane u osób z klinicznie istotną poprawą w 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przedstawiono w poniższej tabeli:

¹²

Porównanie systemów podania

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem modelu kompartmentowego wykazały, że po zastosowaniu systemu transdermalnego w dawce 9,5 mg/24 h, narażenie pacjenta na substancję aktywną było porównywalne z narażeniem obserwowanym po podaniu rywastygminy doustnie w dawce 12 mg/dobę. Fakt ten potwierdza równoważność terapeutyczną obu form podania leku. ¹³

Forma systemu transdermalnego, plastra stanowi zatem wygodną alternatywę dla podania doustnego, zapewniając porównywalną skuteczność terapeutyczną przy równoczesnym unikaniu problemów związanych z przyjmowaniem leków doustnych, takich jak trudności z połykaniem, które mogą występować u pacjentów z otępieniem.