Właściwości farmakokinetyczne rywastygminy

Rywastygmina Aurovitas w systemie transdermalnym (plastrze) charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który różni się od profilu postaci doustnych tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych rywastygminy podawanej w formie systemów transdermalnych.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania rywastygminy z systemu transdermalnego charakteryzuje się powolnym przebiegiem. Pierwsze wykrywalne stężenia substancji w osoczu pojawiają się z opóźnieniem wynoszącym od 0,5 do 1 godziny po aplikacji plastra. Stężenie maksymalne (Cmax) osiągane jest po 10-16 godzinach od aplikacji. Po osiągnięciu wartości maksymalnych, stężenie w osoczu stopniowo zmniejsza się przez pozostałą część 24-godzinnego okresu stosowania.²

Przy wielokrotnej aplikacji plastrów, po zmianie systemu transdermalnego na nowy, stężenie rywastygminy w osoczu początkowo powoli zmniejsza się średnio przez około 40 minut. Dzieje się tak do momentu, gdy wchłanianie z nowo naklejonego plastra zaczyna przewyższać tempo wydalania. Wówczas stężenie w osoczu ponownie wzrasta, osiągając szczyt po około 8 godzinach.³

W stanie stacjonarnym minimalne stężenia stanowią około 50% stężeń maksymalnych, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do podania doustnego, gdzie stężenia między dawkami spadają niemal do zera. Mimo, że zjawisko to jest mniej wyraźne w przypadku plastrów niż po podaniu doustnym, całkowity wpływ rywastygminy na organizm (Cmax i AUC) zwiększa się ponadproporcjonalnie – o czynnik 2,6 – po zwiększeniu dawki z 4,6 mg/24 h do 9,5 mg/24 h.⁴

Wskaźnik fluktuacji (FI), będący miarą względnej różnicy pomiędzy największymi i najmniejszymi stężeniami ((Cmax-Cmin)/Cavg), wynosi 0,58 dla systemu 4,6 mg/24 h i 0,77 dla systemu 9,5 mg/24 h. Te wartości świadczą o znacznie mniejszych wahaniach stężeń w porównaniu z postaciami doustnymi, dla których FI wynosi 3,96 (6 mg/dobę) oraz 4,15 (12 mg/dobę).⁵

Należy zaznaczyć, że dawka rywastygminy uwalniana z systemu transdermalnego przez 24 godziny (mg/24 h) nie może być bezpośrednio porównywana z ilością (mg) rywastygminy zawartej w kapsułce w odniesieniu do stężenia w osoczu uzyskiwanego po 24 godzinach.⁶

Zmienność międzyosobnicza parametrów farmakokinetycznych rywastygminy po podaniu pojedynczej dawki (znormalizowanej do dawki/kg mc.) wynosi 43% (Cmax) i 49% (AUC0-24h) przy stosowaniu plastrów, w porównaniu do odpowiednio 74% i 103% po podaniu doustnym. W stanie stacjonarnym u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego zmienność ta wynosi co najwyżej 45% (Cmax) i 43% (AUC0-24h) dla systemów transdermalnych oraz odpowiednio 71% i 73% po podaniu doustnym.⁷

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

U pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego zaobserwowano wyraźny związek pomiędzy ekspozycją na substancję czynną w stanie stacjonarnym (rywastygminę i metabolit NAP226-90) a masą ciała pacjenta. W porównaniu z pacjentem o masie ciała 65 kg, stężenie rywastygminy w stanie stacjonarnym u pacjenta ważącego 35 kg będzie około dwukrotnie większe, natomiast u pacjenta o masie ciała 100 kg będzie w przybliżeniu o połowę mniejsze.⁸ Ta zależność sugeruje potrzebę zachowania szczególnej ostrożności u pacjentów z małą masą ciała podczas zwiększania dawki produktu.⁹

Wpływ miejsca aplikacji na wchłanianie

Miejsce aplikacji plastra ma istotny wpływ na stopień wchłaniania substancji. Pole pod krzywą (AUC∞) rywastygminy i jej metabolitu NAP226-90 jest największe przy aplikacji plastra na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia. Wartości te są o 20-30% mniejsze, gdy plaster jest naklejany na skórę brzucha lub uda.¹⁰

Nie obserwowano istotnej kumulacji rywastygminy lub metabolitu NAP226-90 w osoczu pacjentów z chorobą Alzheimera, z wyjątkiem sytuacji, gdy stężenia w osoczu w drugim dniu leczenia systemem transdermalnym były większe niż w pierwszym dniu.¹¹

Dystrybucja

Rywastygmina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (około 40%). Substancja łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 1,8-2,7 l/kg.¹²

Metabolizm

Rywastygmina podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi. Okres półtrwania eliminacji w osoczu wynosi około 3,4 godziny po zdjęciu plastra. Wydalanie jest ograniczone tempem wchłaniania (model farmakokinetyki typu „flip-flop”), co wyjaśnia dłuższy okres półtrwania po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) w porównaniu z podaniem doustnym lub dożylnym (1,4 do 1,7 h).¹³

Metabolizm zachodzi głównie w wyniku hydrolizy z udziałem cholinoesterazy, tworząc metabolit NAP226-90. Badania in vitro wykazały, że metabolit ten ma minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinoesterazy (<10%).¹⁴

Na podstawie badań in vitro nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych z produktami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 lub CYP2B6. Badania na zwierzętach potwierdziły, że główne izoenzymy cytochromu P450 odgrywają nieznaczną rolę w metabolizmie rywastygminy.¹⁵

Całkowity klirens osoczowy rywastygminy wynosił około 130 l/h po podaniu dawki dożylnej 0,2 mg i uległ zmniejszeniu do 70 l/h po podaniu dawki dożylnej 2,7 mg. Ta zmiana jest zgodna z nieliniową, ponadproporcjonalną farmakokinetyką rywastygminy związaną z nasyceniem procesów wydalania.¹⁶

Stosunek pola pod krzywą AUC∞ metabolitu do związku macierzystego wynosi około 0,7 po aplikacji plastra, w porównaniu do 3,5 po podaniu doustnym. Wskazuje to na znacznie mniejszy metabolizm przy podaniu przezskórnym. Po naklejeniu plastra tworzy się mniejsza ilość metabolitu NAP226-90, prawdopodobnie ze względu na brak efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, w przeciwieństwie do podania doustnego.¹⁷

Eliminacja

W moczu obecne są jedynie śladowe ilości niezmienionej rywastygminy. Wydalanie nerkowe metabolitów jest główną drogą eliminacji po aplikacji plastra.¹⁸ Po doustnym podaniu rywastygminy znakowanej C14, wydalanie z moczem jest szybkie i niemal całkowite (>90%) w ciągu 24 godzin. Mniej niż 1% podanej dawki jest wydalane z kałem.¹⁹

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że używanie nikotyny zwiększa ustny klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera (n=75 osób palących i 549 osób niepalących) po doustnym podaniu rywastygminy w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę.²⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek nie ma wpływu na całkowitą ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych systemem transdermalnym.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki systemów transdermalnych z rywastygminą u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak dane z badań po podaniu doustnym wskazują, że stężenie Cmax rywastygminy było o około 60% większe, a pole AUC ponad dwukrotnie większe u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych.²²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 3 mg lub 6 mg, średni klirens rywastygminy był o około 46-63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (n=10, wynik 5-12 w skali Child-Pugh, potwierdzony biopsją) niż u osób zdrowych (n=10).²³

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań systemów transdermalnych z rywastygminą u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Analiza populacyjna wykazała jednak, że klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym. Z tego powodu nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.²⁴