Właściwości farmakokinetyczne rupatadyny

Rupatadyna jest substancją czynną leku przeciwhistaminowego, dostępną w postaci tabletek zawierających 10 mg rupatadyny w formie fumaranu. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku, które mają istotne znaczenie dla zrozumienia jego działania klinicznego.¹

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Rupatadyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (tmax) po około 0,75 godziny od przyjęcia. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 10 mg średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosi 2,6 ng/ml, natomiast po dawce 20 mg wartość ta wzrasta do 4,6 ng/ml. Farmakokinetyka rupatadyny wykazuje liniowość w zakresie dawek 10-20 mg zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. W przypadku stosowania dawki 10 mg raz na dobę przez 7 dni, średnie Cmax osiąga wartość 3,8 ng/ml. Stężenie rupatadyny w osoczu zmniejsza się według modelu dwuwykładniczego, ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 5,9 godziny.²

Istotną cechą rupatadyny jest jej bardzo wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 98,5-99%. Należy zaznaczyć, że rupatadyna nigdy nie była podawana u ludzi drogą dożylną, w związku z czym nie są dostępne dane dotyczące jej bezwzględnej dostępności biologicznej.³

Wpływ spożywania pokarmu na farmakokinetykę

Spożywanie pokarmu ma istotny wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na rupatadynę, zwiększając wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) o około 23%. Natomiast ekspozycja na jeden z aktywnych metabolitów oraz na główny nieaktywny metabolit pozostaje praktycznie niezmieniona (zmniejsza się odpowiednio o około 5% i 3%). Pokarm wydłuża czas osiągnięcia maksymalnego stężenia rupatadyny w osoczu (tmax) o 1 godzinę, jednak nie wpływa na wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax). Różnice te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.⁴

Metabolizm i eliminacja

Badania wydalania leku u ludzi z wykorzystaniem rupatadyny znakowanej izotopem 14C (w dawce 40 mg) wykazały, że 34,6% radioaktywności wykryto w moczu, a 60,9% w kale w ciągu 7 dni po podaniu. Rupatadyna podawana doustnie podlega znaczącemu metabolizmowi pierwszego przejścia. Zarówno w moczu, jak i w kale wykrywano jedynie nieznaczne ilości niezmienionej substancji czynnej, co wskazuje na niemal całkowity metabolizm rupatadyny.⁵

Główne metabolity rupatadyny to desloratadyna (aktywny metabolit) oraz inne hydroksylowane pochodne, które stanowią odpowiednio 27% i 48% całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej substancji czynnej. Badania metabolizmu in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że rupatadyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym cytochromu P450 – CYP3A4.⁶

Interakcje enzymatyczne i transporterowe

Na podstawie badań in vitro ustalono, że działanie hamujące rupatadyny na enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 i UGT2B7 jest mało prawdopodobne. Również wpływ hamujący na transportery OATP1B1, OATP1B3 i BCRP (ang. breast cancer resistance protein) w wątrobie i jelitach wydaje się być nieistotny klinicznie. Wykryto natomiast słabe hamowanie glikoproteiny P (P-gp) występującej w jelicie cienkim.⁷

W badaniach indukcji enzymatycznej in vitro wykazano, że ryzyko indukcji przez rupatadynę enzymów CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4 w wątrobie in vivo jest małe. Natomiast wyniki badań in vivo wskazują, że rupatadyna może działać jako słaby inhibitor CYP3A4.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach porównujących farmakokinetykę rupatadyny u młodych osób dorosłych oraz u osób w podeszłym wieku stwierdzono, że wartości AUC i Cmax dla rupatadyny u osób starszych były większe niż u młodszych uczestników badania. Zjawisko to jest prawdopodobnie związane ze zmniejszonym wątrobowym metabolizmem pierwszego przejścia u osób w podeszłym wieku. Co interesujące, różnice te nie były obserwowane w przypadku metabolitów rupatadyny.⁹

Średni okres półtrwania eliminacji rupatadyny u ochotników w podeszłym wieku był dłuższy i wynosił 8,7 godziny, w porównaniu do 5,9 godziny u młodych ochotników. Mimo tych różnic, zarówno parametry dotyczące samej rupatadyny, jak i jej metabolitów nie miały istotnego znaczenia klinicznego. W związku z tym uznano, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku przyjmujących standardową dawkę 10 mg.¹⁰