Mechanizm działania rozuwastatyny

Rozuwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10A A07). Jest to wybiórczy i kompetycyjny inhibitor enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, który ogranicza szybkość przemiany HMG-CoA do mewalonianu, będącego prekursorem cholesterolu. Głównym miejscem działania rozuwastatyny jest wątroba, która stanowi narząd docelowy dla leków zmniejszających stężenie cholesterolu.¹

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje zwiększenie ilości receptorów dla LDL na powierzchni komórek wątroby, co ułatwia wychwytywanie i katabolizm LDL. Dodatkowo lek hamuje wytwarzanie VLDL w wątrobie, prowadząc w konsekwencji do zmniejszenia całkowitej ilości LDL i VLDL w organizmie.²

Działanie farmakodynamiczne

Przyjmowanie rozuwastatyny prowadzi do korzystnych zmian w profilu lipidowym pacjenta. Lek powoduje zmniejszenie stężenia zwiększonej frakcji LDL-cholesterolu, cholesterolu całkowitego i triglicerydów przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia frakcji HDL-cholesterolu. Dodatkowo rozuwastatyna zmniejsza stężenie lipoproteiny ApoB, frakcji nieHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG oraz zwiększa stężenie lipoproteiny ApoA-I.³

Istotne jest również to, że lek zmniejsza także ważne współczynniki aterogenne: LDL-C/HDL-C, całkowitego C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I.⁴

Reakcja na dawkę leku

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny pojawia się szybko – już w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia, a 90% maksymalnej odpowiedzi występuje w ciągu 2 tygodni. Pełna odpowiedź terapeutyczna jest osiągana zazwyczaj w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie dalszego leczenia.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Rozuwastatyna wykazuje skuteczność terapeutyczną u pacjentów z hipercholesterolemią z towarzyszącą hipertriglicerydemią lub bez niej. Skuteczność nie jest zależna od takich czynników jak rasa, płeć, wiek czy obecność chorób współistniejących, np. cukrzycy lub rodzinnej hipercholesterolemii.⁶

Skuteczność w leczeniu hipercholesterolemii typu IIa i IIb

Dane z badań klinicznych fazy III dostarczają dowodów na efektywność rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (przy średnim podstawowym stężeniu LDL-C około 4,8 mmol/L), zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C poniżej 3 mmol/L.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dane z badań klinicznych fazy III zawierają dowody skuteczności rozuwastatyny w leczeniu większości pacjentów z hipercholesterolemią typu IIa i IIb (średnie podstawowe stężenie LDL-C około 4,8 mmol/L) zgodnie z zaleceniami Europejskiego Towarzystwa Arteriosklerozy (EAS, 1998). Około 80% pacjentów leczonych dawką 10 mg osiągnęło zalecany w wytycznych EAS cel terapii dla stężenia LDL-C (7

Skuteczność w rodzinnej heterozygotycznej hipercholesterolemii

W dużym badaniu klinicznym obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, rozuwastatynę stosowano w dawkach od 20 do 80 mg, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie zastosowane dawki korzystnie wpływały na stężenie lipidów i pozwalały pacjentom osiągnąć cele terapeutyczne. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) zaobserwowano zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C poniżej 3 mmol/L, będące celem terapii według zaleceń EAS, osiągnęło 33% pacjentów.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dużym badaniu klinicznym, obejmującym 435 pacjentów z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, podawano od 20 do 80 mg rozuwastatyny, zwiększając dawkę w sposób wymuszony. Wszystkie dawki produktu korzystnie działały na stężenie lipidów oraz osiągnięcie przez pacjenta celu terapii. Po zwiększeniu dawki dobowej do 40 mg (w ciągu 12 tygodni leczenia) stwierdzono zmniejszenie stężenia LDL-C o 53%. Stężenie LDL-C (8

Skuteczność w rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii

W otwartym badaniu z wymuszonym zwiększaniem dawki oceniano reakcję 42 pacjentów (w tym 8 pacjentów pediatrycznych) z rodzinną homozygotyczną hipercholesterolemią na leczenie rozuwastatyną w dawce od 20 do 40 mg. W ogólnej populacji badanych pacjentów stężenie LDL-C zmniejszyło się średnio o 22%.⁹

Leczenie skojarzone

Badania kliniczne z udziałem ograniczonej liczby pacjentów wskazują, że stosowanie rozuwastatyny jednocześnie z fenofibratem skuteczniej zmniejsza stężenie triglicerydów, a podawanie razem z kwasem nikotynowym zwiększa stężenie HDL-C.¹⁰

Badanie METEOR – wpływ na miażdżycę podkliniczną

W wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym METEOR wzięło udział 984 pacjentów w wieku 45-70 lat z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako <10% przez okres 10 lat w skali Framingham) oraz średnim stężeniem LDL-C wynoszącym 4,0 mmol/L (154,5 mg/dL), u których występowała subkliniczna miażdżyca naczyń tętniczych (stwierdzona za pomocą pomiaru grubości ściany tętnicy szyjnej – CIMT, ang. Carotid Intima Media Thickness). Pacjentom podawano rozuwastatynę w dawce 40 mg na dobę lub placebo przez okres 2 lat.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W przeprowadzonym wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (METEOR), z udziałem 984 pacjentów w wieku od 45 do 70 lat, z małym ryzykiem choroby wieńcowej (zdefiniowanym jako 11

Rozuwastatyna znacząco zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny, podczas gdy w grupie placebo obserwowano progresję o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p<0,0001)). Nie udowodniono jednak bezpośredniego związku pomiędzy zmniejszeniem CIMT a redukcją ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatyna znacznie zmniejszała szybkość progresji zmian maksymalnego CIMT mierzonej w 12 miejscach tętnicy szyjnej w porównaniu do placebo (przedział ufności 95% -0,0196, -0,0093; p<0,0001). Zmiana od wartości początkowych wynosiła -0,0014 mm/rok (0,12%/rok – nieznamienna) dla rozuwastatyny i progresja o +0,0131 mm/rok (1,12%/rok (p12

Należy podkreślić, że ryzyko choroby wieńcowej w grupie pacjentów uczestniczących w badaniu METEOR było małe, a badana populacja nie była reprezentatywna dla pacjentów, którym zaleca się rozuwastatynę w dawce 40 mg. Ta dawka powinna być przepisywana wyłącznie pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych.¹³

Badanie JUPITER – pierwotna prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych

W badaniu JUPITER (Justification for the Use of Statins In Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) oceniano wpływ rozuwastatyny na występowanie dużych zdarzeń związanych z chorobami sercowo-naczyniowymi o charakterze miażdżycowym. Badaniem objęto 17802 osoby: mężczyzn w wieku ≥50 lat i kobiety w wieku ≥60 lat.¹⁴

Uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej placebo (n=8901) lub rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901). Średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p<0,001) w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uczestnicy badania byli losowo przypisani do grupy stosującej placebo (n=8901) lub do grupy stosującej rozuwastatynę w dawce 20 mg raz na dobę (n=8901), a średni czas trwania badania wynosił 2 lata. Stężenie cholesterolu LDL zmniejszyło się o 45% (p15

Analizy post-hoc grup wysokiego ryzyka

Analiza „post-hoc” przeprowadzona w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (wyjściowy współczynnik ryzyka według skali Framingham >20%, łącznie 1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p=0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego w grupie stosującej rozuwastatynę w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów wysokiego ryzyka (p=0,193).^{20% (1558 pacjentów) wykazała statystycznie znaczącą redukcję (p = 0,028) złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego dla rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne Zmniejszenie Ryzyka (ARR) na 1000 pacjento-lat wyniosło 8,8. Całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona w tej grupie pacjentów dużego ryzyka (p=0,193).”>16}

Podobna analiza „post-hoc” przeprowadzona w podgrupie pacjentów wysokiego ryzyka (9302 pacjentów) z wyjściową wartością ryzyka według skali SCORE ≥5% (ekstrapolowana dla pacjentów powyżej 65 lat) również wykazała statystycznie istotne (p=0,0003) zmniejszenie występowania złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar i zawał mięśnia sercowego) w grupie rozuwastatyny w porównaniu z placebo. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wyniosło 5,1 na 1000 pacjento-lat. Również w tej grupie całkowita śmiertelność pozostała niezmieniona (p=0,076).¹⁷

Profil bezpieczeństwa w badaniu JUPITER

W badaniu JUPITER 6,6% pacjentów przyjmujących rozuwastatynę i 6,2% otrzymujących placebo przerwało badanie z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania terapii były:¹⁸

• ból mięśni (0,3% w grupie rozuwastatyny, 0,2% w grupie placebo)
• ból brzucha (0,03% w grupie rozuwastatyny, 0,02% w grupie placebo)
• wysypka (0,02% w grupie rozuwastatyny, 0,03% w grupie placebo)

Do najczęstszych działań niepożądanych występujących z częstością większą lub zbliżoną do obserwowanej w grupie placebo należały:¹⁹

• infekcje układu moczowego (8,7% w grupie rozuwastatyny, 8,6% w grupie placebo)
• zapalenia nosogardła (7,6% w grupie rozuwastatyny, 7,2% w grupie placebo)
• ból pleców (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,9% w grupie placebo)
• ból mięśni (7,6% w grupie rozuwastatyny, 6,6% w grupie placebo)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Badanie heterozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci

Przeprowadzono podwójnie zaślepione, randomizowane, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, 12-tygodniowe badanie (n=176, 97 chłopców i 79 dziewcząt), które kontynuowano w formie 40-tygodniowej (n=173, 96 chłopców i 77 dziewcząt) otwartej fazie badania z zwiększaniem dawki rozuwastatyny. Uczestnikami byli pacjenci w wieku 10-17 lat (II-V faza rozwoju płciowego według skali Tannera, dziewczęta minimum rok po pierwszej miesiączce) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W fazie zaślepionej pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 5, 10 lub 20 mg albo placebo raz na dobę przez 12 tygodni, a następnie wszyscy przyjmowali rozuwastatynę codziennie przez 40 tygodni.²⁰

Na początku badania około 30% pacjentów było w wieku 10-13 lat, a w poszczególnych fazach rozwoju płciowego według skali Tannera znajdowało się: 17% w fazie II, 18% w fazie III, 40% w fazie IV i 25% w fazie V.²¹

Wyniki badania pokazały, że stosowanie rozuwastatyny powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 38,3%, 44,6% i 50,0% odpowiednio dla dawek 5, 10 i 20 mg, w porównaniu z 0,7% w grupie placebo.²²

W otwartej fazie badania, po 40 tygodniach stopniowego zwiększania dawki rozuwastatyny do maksymalnie 20 mg raz na dobę, 70 z 173 pacjentów (40,5%) osiągnęło cel terapeutyczny – stężenie cholesterolu LDL poniżej 2,8 mmol/L.²³

Po 52 tygodniach leczenia nie stwierdzono wpływu terapii na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.²⁴

Długoterminowe badanie u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią

Rozuwastatynę oceniano również w 2-letnim otwartym badaniu klinicznym z eskalacją dawki do dawki docelowej, które przeprowadzono u 198 dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców i 110 dziewcząt, stadium rozwojowe według skali Tannera <II-V). Dawka początkowa dla wszystkich pacjentów wynosiła 5 mg rozuwastatyny raz na dobę. U pacjentów w wieku 6-9 lat (n=64) można było zwiększyć dawkę maksymalnie do 10 mg raz na dobę, natomiast u pacjentów w wieku 10-17 lat (n=134) dawka mogła być zwiększona maksymalnie do 20 mg raz na dobę.<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozuwastatynę badano również w ramach 2-letniego otwartego badania klinicznego polegającego na zwiększaniu dawki do dawki docelowej, przeprowadzonego u 198 dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną w wieku od 6 do 17 lat (88 chłopców oraz 110 dziewcząt, stadium rozwojowe 25

Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych, obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean), wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL; miesiąc 24: 133 mg/dL). W poszczególnych grupach wiekowych obserwowano następujące średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C:<sup data-drug="Rosuvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po 24 miesiącach leczenia rozuwastatyną średnie procentowe zmniejszenie stężenia frakcji LDL cholesterolu (LDL-C) względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło -43% (wartość wyjściowa: 236 mg/dL; miesiąc 24: 133 mg/dL). W każdej grupie wiekowej średnie procentowe zmniejszenie stężenia LDL-C względem wartości wyjściowych obliczone metodą najmniejszych kwadratów (LS mean) wynosiło: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL); -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL); oraz -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL; miesiąc 24: 153 mg/dL), odpowiednio w grupach wiekowych: od 6 do <10 lat; od 10 do <14 lat; oraz od 14 do 26

• w grupie wiekowej 6 do <10 lat: -43% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL; miesiąc 24: 124 mg/dL)
• w grupie wiekowej 10 do <14 lat: -45% (wartość wyjściowa: 234 mg/dL, 124 mg/dL)
• w grupie wiekowej 14 do <18 lat: -35% (wartość wyjściowa: 241 mg/dL; miesiąc 24: 153 mg/dL)

Przy stosowaniu rozuwastatyny w dawkach 5 mg, 10 mg oraz 20 mg osiągnięto również istotne statystycznie średnie zmiany względem wartości wyjściowych następujących drugorzędowych parametrów lipidowych i lipoprotein: HDL-C, TC, nieHDL-C, LDL-C/HDL-C, TC/HDL-C, TG/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Wszystkie te zmiany wskazywały na poprawę profilu lipidowego i utrzymywały się przez 2 lata leczenia.²⁷

Po 24 miesiącach leczenia nie stwierdzono wpływu na wzrost, masę ciała, wskaźnik BMI ani dojrzałość płciową pacjentów.²⁸

Badanie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej u dzieci

Rozuwastatynę badano również w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym ze zmianą schematu leczenia (cross-over). Lek w dawce 20 mg raz dziennie lub placebo podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku od 6 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. Badanie obejmowało:²⁹

• 4-tygodniową czynną fazę wprowadzenia dietetycznego, podczas której pacjenci byli leczeni rozuwastatyną w dawce 10 mg
• fazę cross-over (zmiany schematu leczenia), składającą się z 6-tygodniowego okresu leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, poprzedzonego lub następującego po okresie podawania placebo
• 12-tygodniową fazę leczenia podtrzymującego, w której wszyscy pacjenci otrzymywali rozuwastatynę w dawce 20 mg

Pacjenci, którzy rozpoczęli udział w badaniu w trakcie terapii ezetymibem lub aferezą, kontynuowali to leczenie przez cały okres badania.³⁰

Po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo zaobserwowano statystycznie istotne (p=0,005) zmniejszenie stężenia LDL-C o 22,3% (85,4 mg/dL lub 2,2 mmol/L). Stwierdzono również statystycznie istotne zmniejszenie stężeń:³¹

• cholesterolu całkowitego (20,1%, p=0,003)
• cholesterolu nie-HDL (22,9%, p=0,003)
• ApoB (17,1%, p=0,024)

Zaobserwowano także redukcję TG, LDL-C/HDL-C, całkowitego-C/HDL-C, nie-HDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-1 po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg w porównaniu z placebo.³²

Zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL-C po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg, które nastąpiło po 6 tygodniach stosowania placebo, utrzymywało się przez 12 tygodni ciągłego leczenia. U jednego pacjenta, któremu zwiększono dawkę do 40 mg, zaobserwowano dalsze zmniejszenie stężenia LDL-C (8,0%), całkowitego stężenia C (6,7%) i nie-HDL-C (7,4%) po 6 tygodniach leczenia.³³

Podczas rozszerzonego, otwartego leczenia u 9 z tych pacjentów leczonych rozuwastatyną w dawce a 20 mg przez okres do 90 tygodni, redukcja LDL-C utrzymywała się w zakresie od -12,1% do -21,3%.³⁴

W innym badaniu otwartym z wymuszonym zwiększaniem dawki u 7 pacjentów w grupie dzieci i młodzieży (w wieku od 8 do 17 lat) z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną zaobserwowano po 6 tygodniach leczenia rozuwastatyną w dawce 20 mg następujące procentowe zmniejszenia stężeń względem wartości wyjściowych:³⁵

• LDL-C: -21,0%
• cholesterol całkowity: -19,2%
• cholesterol nie-HDL: -21,0%

Wyniki te były spójne z obserwowanymi w opisanym wcześniej badaniu u dzieci i młodzieży z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną.³⁶

Europejska Agencja ds. Leków uchyliła zobowiązanie do przedłożenia wyników badań z zastosowaniem rozuwastatyny u dzieci w wieku od 0 do poniżej 18 lat w leczeniu homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, pierwotnej mieszanej dyslipidemii oraz w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym.³⁷