Interakcje leku
Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM 10 mg + 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM zawiera dwie substancje czynne (rozuwastatynę i ezetymib), które mogą wchodzić w szereg istotnych interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie znanych interakcji, ich mechanizmów oraz zaleceń dotyczących postępowania klinicznego.¹

Interakcje przeciwwskazane

Cyklosporyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z cyklosporyną powoduje znaczące, średnio 7-krotne zwiększenie wartości AUC rozuwastatyny w porównaniu z wartościami obserwowanymi u zdrowych ochotników. Warto zaznaczyć, że interakcja ta jest jednokierunkowa – rozuwastatyna nie wpływa na stężenie cyklosporyny w osoczu. W przypadku ezetymibu, badania u pacjentów po przeszczepieniu nerki przyjmujących cyklosporynę wykazały 3,4-krotne zwiększenie średniej wartości AUC ezetymibu całkowitego (zakres od 2,3 do 7,9 raza). W innym badaniu u pacjenta po przeszczepieniu nerki z ciężką niewydolnością nerek ekspozycja na całkowity ezetymib była aż 12-krotnie większa. Ze względu na to ryzyko, jednoczesne podawanie produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM z cyklosporyną jest bezwzględnie przeciwwskazane.²

Połączenia niezalecane

Inhibitory proteaz – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z inhibitorami proteaz może istotnie zwiększyć ekspozycję na rozuwastatynę. Na przykład, badania u zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podawanie 10 mg rozuwastatyny z połączeniem 300 mg atazanawiru i 100 mg rytonawiru powodowało około trzykrotne zwiększenie AUC i siedmiokrotne zwiększenie Cmax rozuwastatyny. W przypadku konieczności zastosowania takiego skojarzenia, należy rozpocząć leczenie od najmniejszych możliwych dawek rozuwastatyny, które dobiera się indywidualnie w oparciu o monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych. Produkt złożony Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM nie jest odpowiedni do rozpoczynania terapii w takich przypadkach.³

Inhibitory białek transportowych – rozuwastatyna jest substratem dla kilku białek transportowych, w tym transportera wychwytu wątrobowego OATP1B1 oraz transportera wypływu BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM z inhibitorami tych białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia rozuwastatyny w osoczu i w konsekwencji do zwiększonego ryzyka miopatii.⁴

Gemfibrozyl i inne leki hipolipemizujące – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z gemfibrozylem powoduje dwukrotne zwiększenie Cmax i AUC rozuwastatyny. Warto zaznaczyć, że choć nie oczekuje się istotnej interakcji farmakokinetycznej z fenofibratem, możliwa jest interakcja farmakodynamiczna. Ponadto u pacjentów otrzymujących ezetymib i fenofibrat istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia kamicy żółciowej i choroby pęcherzyka żółciowego. W przypadku podejrzenia kamicy żółciowej u pacjenta przyjmującego to skojarzenie, należy rozważyć przerwanie leczenia i wykonanie odpowiednich badań diagnostycznych pęcherzyka żółciowego.⁵

Kwas fusydowy – jednoczesne podawanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnoustrojowym ze statynami, w tym rozuwastatyną, może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji nie został w pełni wyjaśniony, jednak odnotowano przypadki rabdomiolizy (w tym także zakończone zgonem) u pacjentów otrzymujących takie skojarzenie leków. W przypadku konieczności zastosowania ogólnoustrojowego kwasu fusydowego, należy przerwać leczenie rozuwastatyną na cały okres terapii kwasem fusydowym.⁶

Inne istotne interakcje

Leki zobojętniające sok żołądkowy – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i zawiesiny zobojętniającej sok żołądkowy zawierającej wodorotlenek glinu i magnezu powodowało zmniejszenie o około 50% stężenia rozuwastatyny w osoczu. Efekt ten był mniejszy, gdy lek zobojętniający podawano 2 godziny po rozuwastatynie. W przypadku ezetymibu, leki zobojętniające zmniejszają szybkość wchłaniania, ale nie wpływają na jego biodostępność, co nie jest uważane za klinicznie istotne.⁷

Erytromycyna – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny i erytromycyny powodowało zmniejszenie o 20% wartości AUC i o 30% wartości Cmax rozuwastatyny. Mechanizm tej interakcji może być związany ze zwiększeniem motoryki jelita przez erytromycynę.⁸

Inhibitory cytochromu P450 – badania wykazały, że rozuwastatyna nie hamuje ani nie pobudza izoenzymów układu cytochromu P450, a ponadto jest dla nich słabym substratem. Nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji z flukonazolem (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ani z ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Również ezetymib nie indukuje enzymów cytochromu P450 uczestniczących w metabolizmie leków i nie wykazuje istotnych klinicznie interakcji z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 lub N-acetylotransferazę.⁹

Antagoniści witaminy K – rozpoczęcie leczenia rozuwastatyną lub zwiększenie jej dawki u pacjentów otrzymujących jednocześnie antagonistów witaminy K (np. warfarynę) może powodować zwiększenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR). Odstawienie lub zmniejszenie dawki rozuwastatyny może natomiast prowadzić do zmniejszenia INR. W badaniach klinicznych ezetymib (10 mg/dobę) nie wpływał znacząco na biodostępność warfaryny ani na czas protrombinowy, jednak po wprowadzeniu leku do obrotu raportowano przypadki zwiększenia wartości INR u pacjentów przyjmujących ezetymib z warfaryną lub fluindionem. W przypadku jednoczesnego stosowania produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM z doustnymi antykoagulantami z grupy kumaryny należy regularnie monitorować wartość INR.¹⁰

Doustna antykoncepcja / hormonalna terapia zastępcza (HTZ) – jednoczesne stosowanie rozuwastatyny z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi powodowało zwiększenie wartości AUC dla etynyloestradiolu o 26%, a dla norgestrelu o 34%. Te zwiększone stężenia w osoczu należy uwzględnić przy doborze dawki środka antykoncepcyjnego. Brak jest danych farmakokinetycznych dotyczących jednoczesnego stosowania rozuwastatyny i leków stosowanych w HTZ, dlatego nie można wykluczyć podobnego efektu. Natomiast ezetymib nie wpływał na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu i lewonorgestrelu).¹¹

Kolestyramina – jednoczesne stosowanie kolestyraminy zmniejsza o około 55% średnią wartość pola pod krzywą (AUC) dla ezetymibu całkowitego (ezetymib + glukuronid ezetymibu). Ta interakcja może osłabiać skuteczność łącznego działania ezetymibu i kolestyraminy zmniejszającego stężenie cholesterolu frakcji LDL.¹²

Rozuwastatyna i ezetymib – u osób z hipercholesterolemią jednoczesne zastosowanie 10 mg rozuwastatyny i 10 mg ezetymibu powodowało 1,2-krotne zwiększenie wartości AUC dla rozuwastatyny. Nie można wykluczyć możliwości interakcji farmakodynamicznej w postaci działań niepożądanych, dlatego zaleca się odpowiednie monitorowanie pacjentów stosujących to skojarzenie.¹³

Interakcje z alkoholem

Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających interakcje produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas spożywania alkoholu w trakcie leczenia tym produktem. Alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie statyn, w tym rozuwastatyny, poprzez zwiększenie obciążenia wątroby. Ponadto może zwiększać ryzyko miopatii ze względu na potencjalne zwiększenie stężenia substancji czynnych w osoczu oraz nasilenie działań niepożądanych.

U pacjentów z istniejącymi chorobami wątroby lub zaburzeniami funkcji wątroby jednoczesne spożywanie alkoholu i stosowanie produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM może prowadzić do nasilenia uszkodzenia wątroby. Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu w trakcie leczenia tym produktem, a w przypadku pacjentów z chorobami wątroby – całkowitą abstynencję.

Dostosowanie dawki rozuwastatyny

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania rozuwastatyny z lekami zwiększającymi jej ekspozycję, należy odpowiednio dostosować dawkowanie. Jeśli spodziewane zwiększenie ekspozycji (AUC) na rozuwastatynę jest około dwukrotne lub większe, leczenie należy rozpocząć od dawki 5 mg raz na dobę. Maksymalną dawkę dobową należy dostosować tak, aby przewidywana ekspozycja na rozuwastatynę nie przekraczała ekspozycji uzyskiwanej po podaniu 40 mg rozuwastatyny bez leków wchodzących z nią w interakcje.¹⁴

Należy pamiętać, że produkt Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia w przypadkach wymagających dostosowania dawki. Do rozpoczęcia terapii lub modyfikacji dawkowania należy stosować oddzielne produkty lecznicze zawierające poszczególne substancje czynne, a dopiero po ustaleniu odpowiednich dawek można przejść na produkt złożony o odpowiedniej mocy.¹⁵

Tabela interakcji produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM

Stosowanie produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM u dzieci i młodzieży wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.¹⁶