Właściwości farmakokinetyczne leku Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM

Poznanie właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM stanowi istotny element wiedzy niezbędnej do racjonalnej terapii hipercholesterolemii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów farmakokinetycznych obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu, z uwzględnieniem ich interakcji farmakologicznych.¹

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami preparatu

Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne stosowanie 10 mg rozuwastatyny oraz 10 mg ezetymibu u pacjentów z hipercholesterolemią prowadzi do 1,2-krotnego zwiększenia wartości AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) dla rozuwastatyny. Należy podkreślić, że nie można wykluczyć potencjalnych interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami w kontekście występowania działań niepożądanych.²

Farmakokinetyka rozuwastatyny

Wchłanianie rozuwastatyny

Po podaniu doustnym, rozuwastatyna osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 5 godzinach. Biodostępność całkowita tej substancji wynosi około 20%, co ma znaczenie w kontekście skuteczności klinicznej leku.³

Dystrybucja rozuwastatyny

Rozuwastatyna charakteryzuje się znacznym wychwytem przez tkankę wątrobową, która stanowi główny organ docelowy dla tego leku jako miejsce syntezy cholesterolu oraz usuwania cholesterolu frakcji LDL. Objętość dystrybucji rozuwastatyny wynosi około 134 l. Istotnym parametrem jest również wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 90%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina.⁴

Metabolizm rozuwastatyny

Rozuwastatyna podlega ograniczonemu metabolizmowi, który obejmuje około 10% podanej dawki. Badania metabolizmu in vitro z wykorzystaniem ludzkich hepatocytów wskazują, że rozuwastatyna jest słabym substratem dla enzymów cytochromu P450. W procesie metabolizmu uczestniczą głównie następujące izoenzymy:

• CYP2C9 (główny izoenzym)
• CYP2C19 (w mniejszym stopniu)
• CYP3A4 (w mniejszym stopniu)
• CYP2D6 (w mniejszym stopniu)

Głównymi zidentyfikowanymi metabolitami rozuwastatyny są pochodne N-demetylowe oraz laktonowe. Metabolit N-demetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną około 50% słabszą w porównaniu z rozuwastatyną, natomiast metabolit w postaci laktonu uznaje się za nieaktywny klinicznie. Warto podkreślić, że rozuwastatyna hamuje ponad 90% aktywności krążącej reduktazy HMG-CoA, co jest kluczowe dla jej działania hipolipemizującego.⁵

Wydalanie rozuwastatyny

Rozuwastatyna jest wydalana głównie z kałem (około 90% dawki) w postaci niezmienionej, co obejmuje zarówno frakcję wchłoniętą, jak i niewchłoniętą substancji czynnej. Pozostała część (około 5% w postaci niezmienionej) jest eliminowana przez nerki z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza wynosi około 19 godzin i nie ulega wydłużeniu przy stosowaniu większych dawek. Średnia geometryczna klirensu osoczowego rozuwastatyny wynosi około 50 litrów na godzinę (ze współczynnikiem zmienności 21,7%).

W procesie wychwytu wątrobowego rozuwastatyny, podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, istotną rolę odgrywa transporter błonowy OATP-C, który ma kluczowe znaczenie dla wątrobowej eliminacji tej substancji.⁶

Liniowość farmakokinetyki rozuwastatyny

Ekspozycja układowa na rozuwastatynę wykazuje zależność liniową od dawki, co oznacza, że zwiększa się proporcjonalnie do podanej ilości leku. Istotne jest również, że parametry farmakokinetyczne nie ulegają zmianie przy wielokrotnym podaniu dobowym leku.⁷

Farmakokinetyka rozuwastatyny w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

W badaniach klinicznych nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu wieku lub płci na właściwości farmakokinetyczne rozuwastatyny u dorosłych. Dodatkowo wykazano, że farmakokinetyka rozuwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych ochotników.⁸

Zróżnicowanie etniczne

Badania farmakokinetyczne wykazały istotne różnice międzyetniczne w ekspozycji na rozuwastatynę:

• U pacjentów pochodzących z Azji (Japończyków, Chińczyków, Filipińczyków, Wietnamczyków i Koreańczyków) mediany wartości AUC i Cmax są około 2-krotnie większe niż u osób rasy kaukaskiej
• Pacjenci pochodzący z subkontynentu indyjskiego wykazują około 1,3-krotne zwiększenie mediany AUC i Cmax w porównaniu z rasą kaukaską
• Brak istotnych klinicznie różnic w parametrach farmakokinetycznych między populacją kaukaską a czarną

Te różnice międzyetniczne mają istotne implikacje dla dawkowania rozuwastatyny w poszczególnych grupach etnicznych.⁹

Niewydolność nerek

Badania przeprowadzone u osób z zaburzeniami czynności nerek wykazały następujące prawidłowości:

• Łagodna do umiarkowanej niewydolność nerek nie wpływa istotnie na stężenie rozuwastatyny ani jej N-demetylowego metabolitu w osoczu
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stwierdza się 3-krotne zwiększenie stężenia rozuwastatyny w osoczu oraz 9-krotne zwiększenie stężenia N-demetylowego metabolitu w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników
• U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie rozuwastatyny w osoczu w stanie stacjonarnym jest około 50% większe niż u zdrowych ochotników

Powyższe dane mają istotne znaczenie przy doborze dawki rozuwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek.<sup data-drug="Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W badaniach u osób z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu stwierdzono, że łagodna do umiarkowanej choroba nerek nie wpływa na stężenie rozuwastatyny ani N-demetylowego metabolitu w osoczu. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 10

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu nie stwierdzono zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę u pacjentów z 7 lub mniej punktami w skali Childa-Pugha. Jednak u pacjentów z 8 i 9 punktami w tej skali (umiarkowana niewydolność wątroby) zaobserwowano co najmniej 2-krotne zwiększenie ekspozycji układowej w porównaniu z pacjentami z niższą punktacją.¹¹

Polimorfizmy genetyczne

Rozmieszczenie inhibitorów reduktazy HMG-CoA, w tym rozuwastatyny, jest ściśle związane z czynnością białek transportowych OATP1B1 i BCRP. U pacjentów z określonymi polimorfizmami genetycznymi tych transporterów występuje ryzyko zwiększonej ekspozycji na rozuwastatynę:

• Polimorfizm SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC
• Polimorfizm ABCG2 (BCRP) c.421AA

Wspomniane warianty genetyczne wiążą się z większą ekspozycją na rozuwastatynę (zwiększone AUC) w porównaniu z genotypami SLCO1B1 c.521TT lub ABCG2 c.421CC. W praktyce klinicznej nie wykonuje się rutynowo tak szczegółowego genotypowania, jednak u pacjentów z rozpoznanym polimorfizmem tego rodzaju zaleca się stosowanie produktu Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM w mniejszej dawce dobowej.¹²

Dzieci i młodzież

Badania farmakokinetyczne rozuwastatyny (w postaci tabletek) przeprowadzone w dwóch grupach dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną: w wieku od 10 do 17 lat oraz od 6 do 17 lat (łącznie 214 pacjentów) wykazały, że ekspozycja na lek w tej grupie pacjentów jest porównywalna lub nawet mniejsza niż ekspozycja obserwowana u dorosłych. W dwuletnim okresie obserwacji ekspozycja na rozuwastatynę była przewidywalna w odniesieniu do stosowanej dawki i czasu.¹³

Farmakokinetyka ezetymibu

Wchłanianie ezetymibu

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany i w znacznym stopniu sprzęgany do czynnego farmakologicznie glukuronidu fenolowego (glukuronid ezetymibu). Poszczególne składniki osiągają maksymalne stężenie w osoczu w różnym czasie:

• Glukuronid ezetymibu: Cmax osiągane w ciągu 1-2 godzin
• Ezetymib: Cmax osiągane w ciągu 4-12 godzin

Ze względu na praktycznie zerową rozpuszczalność ezetymibu w wodnych roztworach do wstrzykiwań, nie można określić jego bezwzględnej biodostępności. Istotne jest, że przyjmowanie ezetymibu podczas posiłku (zarówno wysokotłuszczowego, jak i beztłuszczowego) nie wpływa na jego biodostępność po podaniu doustnym, co umożliwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.¹⁴

Dystrybucja ezetymibu

Ezetymib oraz jego aktywny metabolit (glukuronid ezetymibu) wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza:

• Ezetymib: 99,7% wiązania z białkami osocza
• Glukuronid ezetymibu: 88-92% wiązania z białkami osocza

Ten wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na dystrybucję leku w organizmie oraz na potencjalne interakcje z innymi lekami.¹⁵

Metabolizm ezetymibu

Ezetymib podlega metabolizmowi głównie w dwóch narządach:

• W jelicie cienkim
• W wątrobie

Podstawowym szlakiem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja fazy II), po którym następuje wydalanie z żółcią. U wszystkich badanych gatunków obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja fazy I).

W osoczu wykrywane są dwa główne związki pochodne:

• Ezetymib: stanowi około 10-20% całkowitej ilości leku w osoczu
• Glukuronid ezetymibu: stanowi około 80-90% całkowitej ilości leku w osoczu

Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronid charakteryzują się powolną eliminacją z osocza przy znaczącym udziale krążenia jelitowo-wątrobowego. Okres półtrwania ezetymibu i glukuronidu ezetymibu wynosi około 22 godziny.¹⁶

Wydalanie ezetymibu

Badania z zastosowaniem ezetymibu znakowanego izotopem 14C (w dawce 20 mg) wykazały, że całkowity ezetymib stanowi u ludzi około 93% całkowitej radioaktywności w osoczu. Proces wydalania leku przebiega następująco:

• Około 78% podanej ilości izotopu zostaje wydalone z kałem (główna droga eliminacji)
• Około 11% izotopu jest wydalane z moczem

Już po 48 godzinach od podania nie stwierdza się wykrywalnego poziomu radioaktywności w osoczu, co świadczy o pełnej eliminacji leku w tym czasie.¹⁷

Farmakokinetyka ezetymibu w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu wykazuje zróżnicowanie w zależności od wieku i płci pacjenta:

• U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) stężenie jest około 2-krotnie większe niż u osób młodych (18-45 lat)
• U kobiet stężenie jest nieco większe (o około 20%) niż u mężczyzn

Pomimo tych różnic, zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL oraz profil bezpieczeństwa są porównywalne zarówno pomiędzy grupami wiekowymi, jak i pomiędzy płciami. Z tego względu modyfikacja dawki ezetymibu w zależności od wieku i płci pacjenta nie jest konieczna.¹⁸

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny Clkr <30 ml/min/1,73 m²) podanie ezetymibu w pojedynczej dawce 10 mg powoduje około 1,5-krotne zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu w porównaniu z osobami zdrowymi. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne, dlatego modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna.

Warto jednak zwrócić uwagę na przypadek pacjenta po przeszczepieniu nerki, otrzymującego wiele leków (w tym cyklosporynę), u którego stwierdzono 12-krotne zwiększenie ekspozycji na całkowity ezetymib, co wskazuje na możliwość istotnych interakcji lekowych.<sup data-drug="Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężką chorobą nerek (n=8; średni klirens kreatyniny Clkr 19

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę ezetymibu zależy od stopnia upośledzenia funkcji tego narządu:

• U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (5-6 punktów w skali Childa-Pugha): około 1,7-krotne zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (7-9 punktów w skali Childa-Pugha): około 4-krotne zwiększenie średniego AUC dla całkowitego ezetymibu (badanie z wielokrotnym podawaniem dawki 10 mg przez 14 dni)

Na podstawie tych danych, u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby modyfikacja dawki ezetymibu nie jest konieczna. Natomiast nie zaleca się stosowania ezetymibu u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib w tej grupie pacjentów.^{9 punktów w skali Childa-Pugha) ze względu na brak danych dotyczących wpływu zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów tej grupy.”>20}

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka ezetymibu u dzieci w wieku powyżej 6 lat jest podobna do obserwowanej u dorosłych. Nie są dostępne dane dotyczące farmakokinetyki ezetymibu u dzieci poniżej 6 roku życia. Doświadczenie kliniczne obejmuje dzieci i młodzież z różnymi typami hipercholesterolemii:

• Hipercholesterolemia rodzinna homozygotyczna (HoFH)
• Hipercholesterolemia rodzinna heterozygotyczna (HeFH)
• Sitosterolemia

Dane te są istotne dla określenia bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ezetymibu w populacji pediatrycznej. ^{6 lat i u dorosłych jest podobna. Nie są dostępne dane dotyczące jej farmakokinetyki u dzieci w wieku 21}