Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Rosuvastatin + Ezetimibe Rafarm należy do grupy farmakoterapeutycznej leków zmniejszających stężenie lipidów, klasyfikowanych jako inhibitory reduktazy HMG-CoA w połączeniach z innymi lekami zmniejszającymi stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi (kod ATC: C10BA06). Jest to produkt leczniczy o podwójnym mechanizmie działania, który hamuje zarówno wchłanianie jelitowe cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych, jak i endogenną syntezę cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna działa jako wybiórczy i kompetycyjny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu determinującego szybkość konwersji 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A do mewalonianu, który jest prekursorem cholesterolu. Głównym narządem docelowym dla rozuwastatyny jest wątroba, będąca centralnym miejscem działania leków hipolipemizujących.²

Mechanizm działania rozuwastatyny obejmuje zwiększenie liczby wątrobowych receptorów LDL na powierzchni komórki, co prowadzi do nasilenia wychwytu i katabolizmu LDL. Dodatkowo, lek hamuje wątrobową syntezę VLDL, przez co dochodzi do zmniejszenia całkowitej ilości VLDL i LDL w krążeniu.³

Ezetymib

Ezetymib reprezentuje nową klasę leków hipolipemizujących, których działanie polega na wybiórczym hamowaniu wchłaniania cholesterolu i pokrewnych steroli roślinnych w jelitach. Lek jest aktywny po podaniu doustnym, a jego mechanizm działania jest odmienny od innych klas leków zmniejszających stężenie cholesterolu, takich jak statyny, leki wiążące kwasy żółciowe (żywice), pochodne kwasu fibrynowego czy stanole roślinne.⁴

Molekularnym punktem uchwytu dla działania ezetymibu jest białko transportowe Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), odpowiedzialne za wychwyt cholesterolu i fitosteroli w jelitach.⁵

Działania farmakodynamiczne

Rozuwastatyna

Rozuwastatyna wykazuje wielokierunkowe działanie na profil lipidowy. Powoduje zmniejszenie podwyższonego stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C), cholesterolu całkowitego (Total-C) i triglicerydów (TG), a jednocześnie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL (HDL-C).⁶

Dodatkowo lek zmniejsza stężenie ApoB, cholesterolu frakcji nieHDL (nieHDL-C), cholesterolu VLDL (VLDL-C), triglicerydów VLDL (VLDL-TG) i zwiększa stężenie ApoA-I. Rozuwastatyna korzystnie wpływa na wartości wskaźników LDL-C/HDL-C, Total-C/HDL-C, nieHDL-C/HDL-C oraz ApoB/ApoA-I, które ulegają zmniejszeniu.⁷

Działanie terapeutyczne rozuwastatyny jest szybkie i pojawia się już w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Po 2 tygodniach terapii osiągane jest około 90% pełnej odpowiedzi. Pełny efekt terapeutyczny występuje zwykle w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w czasie dalszego leczenia.⁸

Ezetymib

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, co prowadzi do hamowania wchłaniania cholesterolu i zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego z jelita do wątroby. Działanie to jest komplementarne do mechanizmu działania statyn, które hamują syntezę cholesterolu w wątrobie, co skutkuje synergistycznym efektem redukcji stężenia cholesterolu. W 2-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 18 pacjentów z hiperlipidemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu w jelicie o 54% w porównaniu z placebo.⁹

Badania niekliniczne wykazały wysoką selektywność działania ezetymibu w odniesieniu do wchłaniania cholesterolu. Lek hamował wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając przy tym na wchłanianie triglicerydów, kwasów tłuszczowych, kwasów żółciowych, progesteronu, etynyloestradiolu oraz witamin A i D rozpuszczalnych w tłuszczach.¹⁰

Jednoczesne podawanie rozuwastatyny i ezetymibu

Badania epidemiologiczne potwierdziły, że zachorowalność i umieralność z powodu chorób układu krążenia wykazują proporcjonalną zależność od stężenia cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalną w stosunku do stężenia cholesterolu HDL.¹¹

Terapia skojarzona statyną z ezetymibem prowadzi do skutecznego zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Hipercholesterolemia pierwotna

W 6-tygodniowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych (n=440) oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg. Uzyskane dane zbiorcze wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny (5 mg lub 10 mg) powodował zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg skutkowało zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL jedynie o 5,7% (różnica między grupami wyniosła 15,2%, p <0,001). Co istotne, terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg wykazała silniejszy efekt redukcji stężenia cholesterolu LDL niż monoterapia rozuwastatyną w dawce 10 mg (różnica 12,39%, p <0,001). Podobnie, terapia ezetymibem z rozuwastatyną w dawce 10 mg skuteczniej obniżała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p <0,001).<sup data-drug="Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym 6 tygodni randomizowanym badaniu klinicznym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ezetymibu (10 mg) dodawanego do stałej terapii rozuwastatyną w porównaniu z rozuwastatyną w dawce zwiększanej z 5 mg do 10 mg lub z 10 mg do 20 mg (n=440). Zbiorcze dane wykazały, że ezetymib dodany do stałej dawki rozuwastatyny 5 mg lub 10 mg zmniejszał stężenie cholesterolu LDL o 21%. Dla porównania, podwojenie dawki rozuwastatyny do 10 mg lub 20 mg powodowało zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 5,7% (różnica między grupami 15,2%, p <0,001). Terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 5 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż sama rozuwastatyna w dawce 10 mg (różnica 12,39%, p <0,001), a terapia ezetymibem i rozuwastatyną w dawce 10 mg silniej zmniejszała stężenie cholesterolu LDL niż rozuwastatyna w dawce 20 mg (różnica 17,5%, p 13

Przeprowadzono również 6-tygodniowe randomizowane badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). W badaniu tym docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) osiągnęło istotnie więcej pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną rozuwastatyną z ezetymibem niż pacjentów leczonych samą rozuwastatyną (94,0% vs. 79,1%, p <0,001). Potwierdzono, że rozuwastatyna w dawce 40 mg skutecznie poprawiała profil lipidów aterogennych w badanej populacji dużego ryzyka.<sup data-drug="Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Trwające 6 tygodni randomizowane badanie miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rozuwastatyny w dawce 40 mg w monoterapii lub w terapii skojarzonej z 10 mg ezetymibu u pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (n=469). Docelowe stężenie cholesterolu LDL wg ATP III (<100 mg/dl) uzyskało znacząco więcej pacjentów otrzymujących rozuwastatynę z ezetymibem niż pacjentów otrzymujących samą rozuwastatynę (94,0% vs. 79,1%, p 14

W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją porównano skuteczność obniżania stężenia cholesterolu LDL w różnych schematach leczenia:

• rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg
• rozuwastatyna 20 mg plus ezetymib 10 mg
• symwastatyna 40 mg plus ezetymib 10 mg
• symwastatyna 80 mg plus ezetymib 10 mg

Wykazano, że zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej rozuwastatyną w niskiej dawce wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, gdzie uzyskano redukcję o 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z wysoką dawką rozuwastatyny prowadziła do zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, natomiast terapia skojarzona z wysoką dawką symwastatyny o 57,4% (p<0,001), co potwierdza wyższą skuteczność hipolipemizującą kombinacji zawierającej rozuwastatynę.<sup data-drug="Rosuvastatin + Ezetimibe RAFARM" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W 12-tygodniowym, otwartym badaniu z randomizacją oceniono obniżenie stężenia cholesterolu LDL w różnych ramionach leczenia (rozuwastatyna 10 mg plus ezetymib 10 mg, rozuwastatyna 20 mg/ezetymib 10 mg, symwastatyna 40/ezetymib 10 mg, symwastatyna 80/ezetymib 10 mg). Zmniejszenie stężenia względem wartości wyjściowych przy terapii skojarzonej z małą dawką rozuwastatyny wynosiło 59,7% i było istotnie większe niż przy terapii skojarzonej z małą dawką symwastatyny, kiedy to wynosiło 55,2% (p<0,05). Terapia skojarzona z dużą dawką rozuwastatyny powodowała zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL o 63,5%, a terapia skojarzona z dużą dawką symwastatyny o 57,4% (p15

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego rozuwastatynę i referencyjnego produktu leczniczego zawierającego ezetymib we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu.¹⁶