Właściwości farmakokinetyczne ropiwakainy

Ropiwakaina (Ropivacaine BioQ, 2 mg/ml, roztwór do infuzji w zestawie do podawania) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne warunkujące jej skuteczność kliniczną w znieczuleniu miejscowym. Lek występuje jako czysty S-(-)-enancjomer i charakteryzuje się bardzo dobrą rozpuszczalnością w tłuszczach. Szczegółowa analiza farmakokinetyki ropiwakainy dostarcza istotnych informacji na temat jej dystrybucji, metabolizmu i eliminacji w organizmie pacjenta.¹

Charakterystyka ogólna

Ropiwakaina wykazuje liniową farmakokinetykę, gdzie maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest proporcjonalne do podanej dawki. Stężenie leku w osoczu zależy od trzech głównych czynników: zastosowanej dawki, drogi podania oraz unaczynienia miejsca wstrzyknięcia.²

Metabolity ropiwakainy również wykazują działanie miejscowo znieczulające, jednak ich aktywność jest znacznie słabsza w porównaniu z substancją macierzystą, a czas działania istotnie krótszy.³

Wchłanianie i dystrybucja

Proces wchłaniania ropiwakainy z przestrzeni zewnątrzoponowej ma charakter dwufazowy. U pacjentów dorosłych okres półtrwania przebiega w dwóch fazach i trwa od 14 minut do 4 godzin. Powolne wchłanianie stanowi czynnik ograniczający tempo eliminacji leku, co tłumaczy dłuższy okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu zewnątrzoponowym w porównaniu z podaniem donaczyniowym.⁴ Podobny, dwufazowy charakter wchłaniania z przestrzeni zewnątrzoponowej w odcinku ogonowym obserwuje się również u dzieci.⁵

Po podaniu dożylnym ropiwakaina charakteryzuje się następującymi parametrami farmakokinetycznymi:⁶

• Średni całkowity klirens osoczowy: 440 ml/min
• Klirens nerkowy: 1 ml/min
• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 47 litrów
• Okres półtrwania w fazie końcowej: 1,8 h

Wskaźnik pośredniego usuwania ropiwakainy z wątroby wynosi około 0,4. Lek w osoczu wiąże się głównie z kwaśną α1-glikoproteiną, a frakcja niezwiązana stanowi około 6% całkowitego stężenia leku.⁷

Farmakokinetyka przy ciągłym podawaniu

W trakcie ciągłego wlewu do przestrzeni zewnątrzoponowej lub z dostępu pomiędzy mięśniami pochyłymi obserwuje się wzrost całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu. Zjawisko to jest związane z pooperacyjnym zwiększeniem stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny.⁸

Wahania stężenia frakcji niezwiązanej (aktywnej farmakologicznie) są znacznie mniejsze niż zmiany całkowitego stężenia leku w osoczu.⁹ Jest to istotne z klinicznego punktu widzenia, ponieważ to właśnie frakcja niezwiązana odpowiada za ogólnoustrojowe efekty farmakodynamiczne i ewentualną toksyczność leku.¹⁰

Wpływ białek osocza na farmakokinetykę

Poziom wychwytu wątrobowego ropiwakainy jest umiarkowany lub niski, a eliminacja wątrobowa zależy od stężenia frakcji niezwiązanej z białkami osocza.¹¹

W okresie pooperacyjnym obserwuje się wzrost stężenia kwaśnej α1-glikoproteiny, co prowadzi do zmniejszenia frakcji niezwiązanej ropiwakainy ze względu na zwiększone wiązanie z białkami. Efektem tego jest obniżenie całkowitego klirensu leku i wzrost całkowitego stężenia ropiwakainy w osoczu, zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹²

Pomimo tych zmian, klirens niezwiązanej ropiwakainy pozostaje stabilny, o czym świadczą niezmienne stężenia frakcji niezwiązanej w trakcie wlewu pooperacyjnego.¹³

Przenikanie przez łożysko

Ropiwakaina z łatwością przenika do łożyska i szybko osiąga równowagę stężenia frakcji niezwiązanej w osoczu. Ze względu na mniejszy stopień wiązania z białkami osocza u płodu w porównaniu z matką, całkowite stężenie leku w osoczu płodu jest niższe niż stężenie u matki.¹⁴

Metabolizm i eliminacja

Ropiwakaina podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie poprzez hydroksylowanie związków aromatycznych. Po podaniu dożylnym 86% dawki jest wydalane z moczem, przy czym jedynie około 1% stanowi substancja czynna w niezmienionej postaci.¹⁵

Główne metabolity ropiwakainy i ich udział w eliminacji przez nerki przedstawiają się następująco:¹⁶

• 3-hydroksyropiwakaina – główny metabolit, 37% wydalane w moczu, głównie w postaci sprzężonej
• 4-hydroksyropiwakaina – wydalanie z moczem na poziomie 1-3%
• N-dezalkilowany metabolit (PPX) – wydalanie z moczem na poziomie 1-3%
• 4-hydroksydezalkilowany metabolit – wydalanie z moczem na poziomie 1-3%

Sprzężona i niesprzężona 3-hydroksyropiwakaina wykazuje jedynie śladowe stężenie w osoczu.¹⁷

Badania in vivo nie dostarczyły dowodów na racemizację ropiwakainy, co oznacza, że lek zachowuje swoją enancjomeryczną czystość w organizmie.¹⁸

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają niewielki lub zerowy wpływ na farmakokinetykę samej ropiwakainy.¹⁹ Istnieje natomiast istotna korelacja między klirensem nerkowym metabolitu PPX a klirensem kreatyniny.²⁰

Brak korelacji między całkowitą ekspozycją (AUC) a klirensem kreatyniny sugeruje, że całkowity klirens metabolitu PPX obejmuje zarówno eliminację pozanerkową, jak i wydalanie przez nerki.²¹

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może występować podwyższona ekspozycja na metabolit PPX w wyniku niskiego klirensu pozanerkowego. Z punktu widzenia klinicznego zjawisko to nie ma jednak istotnego znaczenia przy krótkotrwałym leczeniu, ponieważ PPX wykazuje mniejszą toksyczność w stosunku do ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu z ropiwakainą.²²

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów dializowanych ze schyłkową niewydolnością nerek.²³