Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban, substancja czynna leku Rixacam, charakteryzuje się kompleksowymi właściwościami farmakokinetycznymi, które warunkują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę poszczególnych aspektów farmakokinetyki leku, obejmującą dane dla populacji dorosłych oraz pediatrycznych.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w okresie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Stopień wchłaniania zależy od dawki i przyjmowanego pokarmu. W przypadku dawek 2,5 mg i 10 mg wchłanianie jest niemal całkowite, a biodostępność po podaniu doustnym wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania na czczo czy z posiłkiem.²

Dla dawki 20 mg przyjmowanej na czczo biodostępność po podaniu doustnym wynosi 66%. Jednak przyjęcie tej dawki po posiłku zwiększa średnie AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność. Z tego powodu dawki 15 mg i 20 mg powinny być przyjmowane z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje prawie liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę na czczo. Przy dawkach 10 mg, 15 mg i 20 mg przyjmowanych po posiłku wykazuje proporcjonalność do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, skutkujące zmniejszoną biodostępnością wraz ze zwiększaniem dawki.⁴

Wchłanianie leku wykazuje umiarkowaną zmienność farmakokinetyczną ze zmiennością osobniczą (CV%) w zakresie 30-40%. Ponadto, proces wchłaniania jest zależny od miejsca uwalniania substancji w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono zmniejszenie AUC i Cmax o odpowiednio 29% i 56% w porównaniu z tabletką, gdy rywaroksaban uwalniany jest w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zredukowana przy uwalnianiu w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Dlatego należy unikać podawania leku dystalnie od żołądka.⁵

Warto podkreślić, że biodostępność leku jest porównywalna w przypadku podania 20 mg rywaroksabanu w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub jako zawiesiny wodnej podawanej przez zgłębnik żołądkowy z następującym po tym płynnym posiłkiem w porównaniu do całej tabletki. Wyniki te można prawdopodobnie ekstrapolować na mniejsze dawki rywaroksabanu.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawano w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej w czasie lub krótko po karmieniu bądź spożyciu posiłku, wraz z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, niezależnie od formy (tabletka czy granulat do sporządzania zawiesiny). Nie zaobserwowano istotnych różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między tymi postaciami leku.⁷

Należy zauważyć, że dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym u dzieci nie są dostępne, co uniemożliwia określenie bezwzględnej biodostępności rywaroksabanu w tej grupie wiekowej. Stwierdzono, że dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) obserwuje się zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem. Zgodnie z zaleceniami dla dorosłych, rywaroksaban w dawce 20 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁸

Dystrybucja

U osób dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – w około 92-95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.⁹

W przypadku dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Jednak szacowana objętość dystrybucji (Vss) określona poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu zależy od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną. Średnia Vss wynosi 113 litrów dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rixacam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 10

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa wydalana jest przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki w postaci niezmienionego związku jest wydalana przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹¹

Biotransformacja rywaroksabanu zachodzi głównie za pośrednictwem enzymów CYP3A4 i CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od CYP. Główne mechanizmy metabolizmu to oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydroliza wiązań amidowych. Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. breast cancer resistance protein).¹²

Niezmieniony rywaroksaban jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu – nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie. Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u osób młodych i od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹³

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Również dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym w tej grupie wiekowej nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 L/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Rixacam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 14

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:¹⁵

• 4,2 h u młodzieży
• około 3 h u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 h u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 h u dzieci poniżej 0,5 roku

Szczególne populacje

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy płciami. Podobnie, analiza eksploracyjna nie wykazała znaczących różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia leku w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Pomimo tych różnic nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.¹⁷

Różnice w masie ciała

U dorosłych skrajne wartości masy ciała (120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są dobierane w oparciu o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.<sup data-drug="Rixacam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploaracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.”>18

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwości rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska czy chińska). Analiza eksploracyjna nie wykazała również istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego spoza Japonii i Chin w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.¹⁹

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁰

Natomiast u pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²¹

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano:²²

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa
• 2,1-krotnie większe wydłużenie PT
• większą podatność na działanie rywaroksabanu, wyrażającą się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) między stężeniem i PT

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby wiążącą się z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²³

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁴

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek, ocenianego na podstawie klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stwierdzono następujące zmiany:²⁵

Odpowiednio do wzrostów stężenia leku, jego działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. Podobnie PT był odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.²⁶

Brak jest danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi, rywaroksaban prawdopodobnie nie podlega dializie. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.<sup data-drug="Rixacam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 27

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).<sup data-drug="Rixacam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 28

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZŻG), średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) wynosiła:²⁹

• w czasie 2 do 4 godzin po podaniu (przybliżone maksymalne stężenie): 215 µg/L (22-535 µg/L)
• około 24 godziny po podaniu (przybliżone minimalne stężenie): 32 µg/L (6-239 µg/L)

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, ekspozycja była podobna do tej u dorosłych z ZŻG przyjmujących 20 mg raz na dobę.³⁰

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma parametrami farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę). Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax, natomiast dla PT lepszy jest model odcięcia liniowego.³¹

Warto zauważyć, że w zależności od użytego odczynnika do określenia PT, uzyskiwano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin, początkowy PT wynosił około 13 sekund, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 μg/L). Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z tymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.³²

Bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową.³³