Właściwości farmakodynamiczne

Rywastygmina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psychoanaleptycznych, klasyfikowanych jako inhibitory cholinoesterazy o kodzie ATC: N06D A03. Mechanizm działania tego związku z grupy karbaminianów polega na hamowaniu zarówno acetylocholinoesterazy (AChE), jak i butyrylocholinoesterazy (BChE), co prowadzi do usprawnienia przekaźnictwa cholinergicznego w synapsach nerwowych poprzez spowolnienie procesu degradacji acetylocholiny uwalnianej przez funkcjonalnie sprawne neurony cholinergiczne. Dzięki temu mechanizmowi, rywastygmina może wywierać pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów cierpiących na otępienie związane z chorobą Alzheimera oraz chorobą Parkinsona.¹

Molekularny mechanizm działania

Rywastygmina charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania polegającym na tworzeniu kompleksu z cholinoesterazami za pomocą wiązania kowalencyjnego, co skutkuje ich czasową inaktywacją. Badania na zdrowych młodych mężczyznach wykazały, że podanie doustne produktu w dawce 3 mg powoduje zmniejszenie aktywności acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o około 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu. Pełny powrót aktywności enzymu do wartości wyjściowych następuje po około 9 godzinach od momentu osiągnięcia maksymalnego efektu hamującego.²

W grupie pacjentów z chorobą Alzheimera zaobserwowano zależność efektu farmakodynamicznego od dawki. Hamowanie aktywności acetylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było proporcjonalne do dawki, w zakresie do 6 mg dwa razy na dobę (wyższe dawki nie były testowane). Co istotne, efekt hamowania butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym był porównywalny do stopnia hamowania AChE w grupie 14 pacjentów z chorobą Alzheimera poddanych terapii rywastygminą.³

Badania kliniczne w otępieniu typu alzheimerowskiego

Skuteczność kliniczna rywastygminy w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego została potwierdzona w trzech niezależnych badaniach klinicznych z wykorzystaniem specyficznych kryteriów oceny. Narzędzia te stosowano w regularnych odstępach czasu podczas 6-miesięcznego okresu terapii i obejmowały:⁴

• ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale) – narzędzie do oceny zdolności poznawczych
• CIBIC-Plus (Clinician Interview Based Impression of Change Plus) – ogólna ocena zdolności pacjenta dokonana przez lekarza, uwzględniająca udział opiekuna
• PDS (Progressive Deterioration Scale) – ocena dokonana przez opiekuna, dotycząca sprawności pacjenta w wykonywaniu codziennych czynności, takich jak higiena osobista, jedzenie, ubieranie się, udział w czynnościach domowych, orientacja w terenie czy zarządzanie finansami⁵

Badania obejmowały pacjentów z wynikami w skali MMSE (Mini-Mental State Examination) w przedziale 10-24 punktów, co odpowiada łagodnej do umiarkowanie ciężkiej postaci otępienia typu alzheimerowskiego.⁶

Wyniki badań w otępieniu alzheimerowskim

Analiza danych z dwóch wieloośrodkowych 26-tygodniowych badań klinicznych z zastosowaniem zmiennych dawek rywastygminy u pacjentów z łagodną do umiarkowanie ciężkiej postacią otępienia typu alzheimerowskiego wykazała istotne klinicznie korzyści terapeutyczne. Istotną klinicznie poprawę stanu pacjenta zdefiniowano a priori jako: poprawę stanu klinicznego o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog, poprawę w skali CIBIC-Plus lub poprawę stanu klinicznego o minimum 10% w skali PDS.⁷

W retrospektywnie przyjętej definicji odpowiedzi na leczenie uwzględniono poprawę o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog przy jednoczesnym braku pogorszenia w skalach CIBIC-Plus i PDS. Średnia dawka dobowa wymagana do uzyskania odpowiedzi klinicznej według tej definicji wynosiła 9,3 mg dla pacjentów otrzymujących dawki w zakresie 6-12 mg. Należy zaznaczyć, że skale stosowane w różnych badaniach nad otępieniem mogą się różnić, co uniemożliwia bezpośrednie porównanie wyników uzyskanych dla różnych produktów leczniczych.⁸

Badania kliniczne w otępieniu związanym z chorobą Parkinsona

Skuteczność rywastygminy w terapii otępienia związanego z chorobą Parkinsona została potwierdzona w 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu głównym kontrolowanym placebo oraz jego 24-tygodniowej otwartej fazie przedłużonej. Populacja badana obejmowała pacjentów z wynikami MMSE w przedziale 10-24 punktów.⁹

Ocena skuteczności rywastygminy przeprowadzona została za pomocą dwóch niezależnych skal, stosowanych w regularnych odstępach czasu w 6-miesięcznym okresie leczenia:

• ADAS-Cog – służąca do oceny zdolności poznawczych
• ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global Impression of Change) – narzędzie do oceny globalnej¹⁰

Subpopulacje pacjentów z chorobą Parkinsona i ich odpowiedź na leczenie

Analiza wyników badań wykazała, że mimo skuteczności obserwowanej w całej badanej populacji, lepszy efekt terapeutyczny w porównaniu z placebo uzyskano w dwóch specyficznych subpopulacjach pacjentów:¹¹

1. Pacjenci z omamami wzrokowymi – u tej grupy chorych zaobserwowano wyraźniejszą poprawę w skali ADAS-Cog z różnicą 4,27 punktu w porównaniu z placebo (p=0,002)
2. Pacjenci z umiarkowanym otępieniem (MMSE 10-17) – w tej podgrupie różnica w skali ADAS-Cog wyniosła 4,73 punktu w porównaniu z placebo (p=0,002)

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań rywastygminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego oraz w leczeniu otępienia u pacjentów z idiopatyczną chorobą Parkinsona.¹²