Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban jest substancją o udokumentowanym działaniu przeciwzakrzepowym, należącą do grupy farmakoterapeutycznej bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych leku Rivaroxaban Aurovitas, obejmującą mechanizm działania, wpływ na parametry krzepnięcia oraz skuteczność kliniczną w różnych wskazaniach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania

Rywaroksaban charakteryzuje się wysoką wybiórczością działania jako bezpośredni inhibitor czynnika Xa, dostępny po podaniu doustnym. Jego mechanizm działania polega na przerywaniu wewnątrz- oraz zewnątrzpochodnej drogi kaskady krzepnięcia krwi poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa. Działanie to skutkuje hamowaniem zarówno wytwarzania trombiny, jak i powstawania zakrzepu. Istotne jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II) i nie wykazano jego wpływu na płytki krwi.²

Wpływ na parametry krzepnięcia

Działanie farmakodynamiczne rywaroksabanu charakteryzuje się zależnością od dawki w zakresie hamowania aktywności czynnika Xa u ludzi. Lek wpływa również na czas protrombinowy (PT) w sposób zależny od dawki. Przy zastosowaniu odczynnika Neoplastin obserwuje się ścisłą korelację ze stężeniem substancji czynnej w osoczu krwi (wartość r wynosi 0,98). Należy jednak zaznaczyć, że użycie innych odczynników może dać odmienne wyniki. Odczyt wartości PT należy podawać w sekundach, gdyż Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany jedynie dla kumaryn i nie można go stosować do innych antykoagulantów.³

Wartości PT w różnych wskazaniach

U pacjentów leczonych z powodu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyki nawrotów, wartości PT (przy użyciu odczynnika Neoplastin) w czasie maksymalnego działania leku (2-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wynosiły:

• dla rywaroksabanu 15 mg dwa razy na dobę: od 17 do 32 sekund
• dla rywaroksabanu 20 mg raz na dobę: od 15 do 30 sekund

Natomiast w najniższym punkcie stężenia (8-16 godzin po przyjęciu tabletki dla dawki 15 mg; 18-30 godzin dla dawki 20 mg) wartości te wynosiły odpowiednio od 14 do 25 sekund oraz od 13 do 20 sekund.⁴

W przypadku pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, wartości PT w czasie maksymalnego działania leku (1-4 godziny po przyjęciu tabletki) dla 5/95 percentyli wynosiły:

• dla rywaroksabanu 20 mg raz na dobę: od 14 do 40 sekund
• dla rywaroksabanu 15 mg raz na dobę (u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek): od 10 do 50 sekund

W najniższym punkcie stężenia (16-36 godzin po przyjęciu tabletki) wartości te wynosiły od 12 do 26 sekund dla obu grup pacjentów.⁵

Odwracanie działania farmakodynamicznego

W farmakologicznym badaniu klinicznym oceniano możliwość odwracania farmakodynamiki rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano efekt jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch rodzajów koncentratu kompleksu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowy PCC (czynniki II, IX i X) – skracał średnie wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut
• Czteroczynnikowy PCC (czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy

Co istotne, trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu do czteroczynnikowego PCC.⁶

Inne parametry krzepnięcia

Rywaroksaban wpływa również na inne parametry krzepnięcia takie jak czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest. Oba te parametry ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki. Należy jednak podkreślić, że nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu w codziennej praktyce klinicznej. Zasadniczo nie ma potrzeby monitorowania parametrów układu krzepnięcia podczas rutynowego stosowania rywaroksabanu, jednak w przypadku wskazania klinicznego można oznaczyć stężenie rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁷

Właściwości farmakodynamiczne u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej wykazano ścisłą korelację między wynikami PT (odczynnik Neoplastin), aPTT i badania anty-Xa (przy użyciu skalibrowanego testu ilościowego) a stężeniami rywaroksabanu w osoczu. Korelacja między anty-Xa a stężeniami w osoczu jest liniowa, z nachyleniem bliskim 1, choć mogą występować indywidualne rozbieżności z większymi lub mniejszymi wartościami anty-Xa w porównaniu z odpowiednimi stężeniami w osoczu. Podobnie jak u dorosłych, nie ma potrzeby rutynowego monitorowania parametrów krzepliwości podczas leczenia rywaroksabanem u dzieci, jednak w uzasadnionych klinicznie przypadkach można oznaczać stężenie rywaroksabanu za pomocą skalibrowanych testów ilościowych anty-Xa (w μg/l). Przy stosowaniu testu anty-Xa należy uwzględnić dolną granicę oznaczalności. Nie ustalono progu stężeń dla zdarzeń dotyczących skuteczności lub bezpieczeństwa stosowania.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności leku w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Kluczowym badaniem w tym wskazaniu było badanie ROCKET AF.⁹

Badanie ROCKET AF

W podwójnie zaślepionym badaniu ROCKET AF uczestniczyło 14 264 pacjentów, których przydzielono do jednej z dwóch grup:

• Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min)
• Warfaryna w dawce zwiększanej do osiągnięcia docelowego INR wynoszącego 2,5 (zakres terapeutyczny 2,0-3,0)

Mediana czasu trwania leczenia wynosiła 19 miesięcy, a ogólny czas leczenia mógł wynosić do 41 miesięcy. Warto zaznaczyć, że 34,9% pacjentów przyjmowało kwas acetylosalicylowy, a 11,4% było leczonych lekami przeciwarytmicznymi klasy III, w tym amiodaronem.¹⁰

Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban jest równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym była złożona ocena udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN. W analizie pacjentów otrzymujących leczenie zgodnie z protokołem badania, udar lub zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów w grupie rywaroksabanu (1,71% na rok) i u 241 pacjentów w grupie warfaryny (2,16% na rok), co dało współczynnik ryzyka HR=0,79 (95% CI: 0,66-0,96; p<0,001 dla równoważności).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rywaroksaban był równoważny warfarynie w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego złożonego z udaru mózgu i zatorowości systemowej poza OUN (ośrodkowy układ nerwowy). Analiza w grupach wyodrębnionych zgodnie z protokołem badania otrzymujących leczenie, udar bądź zatorowość systemowa wystąpiły u 188 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (1,71% na rok) i u 241 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,16% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,79; 95% CI: 0,66-0,96; p11

W analizie ITT (intention-to-treat), obejmującej wszystkich zrandomizowanych pacjentów, pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów stosujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów stosujących warfarynę (2,42% na rok), co dało HR=0,88 (95% CI: 0,74-1,03; p<0,001 dla równoważności; p=0,117 dla nadrzędności).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pośród wszystkich zrandomizowanych pacjentów analizowanych zgodnie z ITT (w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem), pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 269 pacjentów otrzymujących rywaroksaban (2,12% na rok) i u 306 pacjentów otrzymujących warfarynę (2,42% na rok) (HR [współczynnik ryzyka] 0,88; 95% CI: 0,74-1,03; p12

W grupie pacjentów stosujących warfarynę wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym (2,0-3,0) średnio przez 55% czasu jej przyjmowania (mediana 58%; przedział międzykwartylowy 43-71%). Analiza wpływu poziomu kontroli TTR (Time In Target INR Range) na wyniki nie wykazała istotnych różnic w skuteczności rywaroksabanu pomiędzy kwartylami ośrodków (p=0,74 dla interakcji). W obrębie kwartylu ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,74 (95% CI: 0,49-1,12).¹³

Częstość występowania głównego kryterium bezpieczeństwa (poważne i inne niż poważne klinicznie istotne krwawienia) była podobna dla obu grup leczenia. Drugorzędowe punkty końcowe, w tym zgon z przyczyn naczyniowych, zawał mięśnia sercowego oraz udar wykazały brak statystycznie istotnych różnic między grupami.¹⁴

Badanie obserwacyjne XANTUS

Poza badaniem ROCKET AF przeprowadzono również prospektywne, porejestracyjne, nieinterwencyjne badanie kohortowe XANTUS. Do badania włączono 6 704 pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, otrzymujących rywaroksaban w celu zapobiegania udarowi mózgu i zatorowości obwodowej. Średnie wyniki skal oceny ryzyka CHADS2 i HAS-BLED wynosiły odpowiednio 1,9 i 2,0, co wskazuje na niższe ryzyko w porównaniu z populacją badania ROCKET-AF (gdzie średnie wyniki tych skal wynosiły odpowiednio 3,5 i 2,8).¹⁵

Wyniki badania XANTUS wykazały następujące wskaźniki zdarzeń niepożądanych na 100 pacjentolat:

• Duże krwawienia: 2,1
• Krwotok zakończony zgonem: 0,2
• Krwawienie śródczaszkowe: 0,4
• Udar mózgu lub zatorowość obwodowa poza OUN: 0,8

Obserwacje te, poczynione w warunkach codziennej praktyki medycznej, były zgodne z profilem bezpieczeństwa rywaroksabanu ustalonym w badaniach klinicznych.¹⁶

Badanie porejestracyjne wieloośrodkowe

W dużym porejestracyjnym badaniu nieinterwencyjnym, obejmującym ponad 162 000 pacjentów z czterech krajów, rywaroksaban był stosowany w profilaktyce udaru i zatorowości obwodowej u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową. Wskaźnik zdarzeń dla udaru niedokrwiennego wynosił 0,70 (95% CI 0,44-1,13) na 100 pacjentolat. Krwawienia wymagające hospitalizacji występowały ze wskaźnikami na 100 pacjentolat:

• Krwawienie wewnątrzczaszkowe: 0,43 (95% CI 0,31-0,59)
• Krwawienie z przewodu pokarmowego: 1,04 (95% CI 0,65-1,66)
• Krwawienie z układu moczowo-płciowego: 0,41 (95% CI 0,31-0,53)
• Inne krwawienia: 0,40 (95% CI 0,25-0,65)

Dane te potwierdzają korzystny profil skuteczności i bezpieczeństwa rywaroksabanu w codziennej praktyce klinicznej.¹⁷

Badanie X-VERT – pacjenci poddawani kardiowersji

Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków, poddawanych kardiowersji, oceniano w prospektywnym, randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu X-VERT. Badanie objęło 1504 pacjentów, z których część otrzymywała wcześniej leki przeciwzakrzepowe. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej rywaroksaban lub antagonistę witaminy K (VKA) w dostosowanej dawce. Zastosowano dwie strategie kardiowersji:

• Kardiowersja na podstawie wyniku przezprzełykowego badania echokardiograficznego (TEE) – 1-5 dni leczenia wstępnego
• Kardiowersja tradycyjna – co najmniej trzy tygodnie leczenia wstępnego

Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności (udar dowolnego rodzaju, przemijający atak niedokrwienny, zatorowość obwodowa niedotycząca OUN, zawał mięśnia sercowego i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych) wystąpił u 5 (0,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu (n=978) oraz u 5 (1,0%) pacjentów w grupie VKA (n=492), dając współczynnik ryzyka RR=0,50 (95% CI 0,15-1,73). Poważne krwawienia (główny punkt końcowy bezpieczeństwa) wystąpiły u 6 (0,6%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i 4 (0,8%) w grupie VKA (RR=0,76; 95% CI 0,21-2,67).¹⁸

Badanie to wykazało porównywalną skuteczność i bezpieczeństwo między grupami otrzymującymi rywaroksaban i VKA w kontekście kardiowersji, co potwierdza przydatność rywaroksabanu w przygotowaniu pacjentów do tego zabiegu.¹⁹

Badanie PIONEER AF-PCI – pacjenci poddawani zabiegowi PCI z założeniem stentu

W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu PIONEER AF-PCI oceniano bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, którzy poddawani byli przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu z powodu pierwotnych zmian miażdżycowych. Badanie objęło 2124 pacjentów, losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do trzech grup terapeutycznych na okres 12 miesięcy:

• Grupa 1: Rywaroksaban 15 mg raz na dobę (10 mg raz na dobę u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) w skojarzeniu z inhibitorem P2Y12
• Grupa 2: Rywaroksaban 2,5 mg dwa razy na dobę razem z podwójną terapią przeciwpłytkową (DAPT) przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie 15 mg rywaroksabanu (lub 10 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny 30-49 ml/min) raz na dobę w skojarzeniu z małą dawką kwasu acetylosalicylowego (ASA)
• Grupa 3: Dostosowana dawka VKA razem z DAPT przez 1, 6 lub 12 miesięcy, a następnie dostosowana dawka VKA w skojarzeniu z małą dawką ASA

Z badania wykluczono pacjentów z wywiadem udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA).²⁰

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa, obejmujący istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u:

• 109 (15,7%) pacjentów w grupie 1
• 117 (16,6%) pacjentów w grupie 2
• 167 (24,0%) pacjentów w grupie 3

Uzyskane współczynniki ryzyka wyniosły HR=0,59 (95% CI 0,47-0,76; p<0,001) dla porównania grupy 1 z grupą 3 oraz HR=0,63 (95% CI 0,50-0,80; p<0,001) dla porównania grupy 2 z grupą 3, co wskazuje na istotne zmniejszenie ryzyka krwawień w obu schematach leczenia rywaroksabanem w porównaniu do schematu z VKA.<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący bezpieczeństwa stosowania, istotne klinicznie incydenty krwawień, wystąpił u 109 (15,7%), 117 (16,6%) i 167 (24,0%) pacjentów odpowiednio w grupie 1, grupie 2 i grupie 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001 i HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p21

Drugorzędowy punkt końcowy (złożony z zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego lub udaru) wystąpił u 41 (5,9%) pacjentów w grupie 1, 36 (5,1%) w grupie 2 i 36 (5,2%) w grupie 3, nie wykazując istotnych statystycznie różnic pomiędzy badanymi schematami leczenia.²²

Leczenie ZŻG i ZP oraz profilaktyka nawrotowej ZŻG i ZP

Program badań klinicznych rywaroksabanu w tym wskazaniu obejmował cztery randomizowane badania kliniczne III fazy (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice) oraz dodatkową analizę zbiorczą dla Einstein DVT i Einstein PE. Łącznie przebadano ponad 12 800 pacjentów, a całkowity czas leczenia w poszczególnych badaniach wynosił do 21 miesięcy.²³

Badanie Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT uczestniczyło 3449 pacjentów z ostrą ZŻG, których leczono w celu terapii ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Z badania wykluczono pacjentów z objawową ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. Schemat leczenia obejmował:

• W grupie rywaroksabanu: początkowe leczenie rywaroksabanem 15 mg dwa razy na dobę przez 3 tygodnie, a następnie 20 mg raz na dobę
• W grupie porównawczej: enoksaparyna podawana przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z antagonistą witaminy K do czasu osiągnięcia terapeutycznego zakresu INR (≥2,0), a następnie kontynuacja leczenia samym antagonistą witaminy K

Wyniki badania wykazały, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności, którym była objawowa nawrotowa żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ). Wystąpiła ona u 36 (2,1%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 51 (3,0%) pacjentów w grupie enoksaparyny/VKA, dając współczynnik ryzyka HR=0,680 (95% CI 0,443-1,042; p<0,0001 dla równoważności; p=0,076 dla nadrzędności).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein DVT 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG było badanych w celu leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP (pacjenci, którzy mieli objawową ZP, byli wykluczeni). Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy w zależności od oceny klinicznej badacza. W początkowym 3-tygodniowym leczeniu ostrej ZŻG 15 mg rywaroksabanu było podawane dwa razy na dobę. Następnie 20 mg rywaroksabanu raz na dobę. W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 6) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p 24

Określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była istotnie wyższa w grupie rywaroksabanu, ze współczynnikiem ryzyka HR=0,67 (95% CI 0,47-0,95; nominalna wartość p=0,027). Wskaźniki częstości występowania poważnych lub klinicznie istotnych krwawień innych niż poważne, jak również poważnych krwawień, były podobne w obu grupach leczenia.²⁵

Badanie Einstein PE

W badaniu Einstein PE uczestniczyło 4832 pacjentów z ostrą ZP, których leczono w celu terapii ZP i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Podobnie jak w badaniu Einstein DVT, czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. Schemat leczenia był analogiczny do zastosowanego w badaniu Einstein DVT.

Wyniki badania wykazały równoważność rywaroksabanu względem enoksaparyny/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (objawowa nawrotowa ŻChZZ), które wystąpiło u 50 (2,1%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 44 (1,8%) pacjentów w grupie enoksaparyny/VKA (HR=1,123; 95% CI 0,749-1,684; p=0,0026 dla równoważności).²⁶

Korzyść kliniczna netto, uwzględniająca pierwszorzędowe kryterium skuteczności oraz poważne krwawienia, była korzystniejsza w grupie rywaroksabanu (HR=0,849; 95% CI 0,633-1,139; nominalna wartość p=0,275), choć różnica nie osiągnęła istotności statystycznej. Wskaźniki występowania poważnych lub klinicznie istotnych innych niż poważne krwawień były nieznacznie mniejsze w grupie leczonej rywaroksabanem (10,3%) niż w grupie leczonej enoksaparyną/VKA (11,4%), natomiast wskaźniki poważnych krwawień były istotnie mniejsze w grupie rywaroksabanu (1,1%) w porównaniu do grupy enoksaparyny/VKA (2,2%), z HR=0,493 (95% CI 0,308-0,789).²⁷

Analiza zbiorcza badań Einstein DVT i Einstein PE

Przeprowadzona wstępna analiza zbiorcza wyników badań Einstein DVT i Einstein PE objęła łącznie 8281 pacjentów z ostrą ZŻG lub ZP. Wyniki tej analizy potwierdziły równoważność rywaroksabanu względem enoksaparyny/VKA w zakresie pierwszorzędowego kryterium skuteczności (objawowa nawrotowa ŻChZZ), które wystąpiło u 86 (2,1%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 95 (2,3%) pacjentów w grupie enoksaparyny/VKA (HR=0,886; 95% CI 0,661-1,186; p<0,0001 dla równoważności).²⁸

Korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była istotnie lepsza w grupie rywaroksabanu (HR=0,771; 95% CI 0,614-0,967; nominalna wartość p=0,0244). Wskaźniki występowania poważnych lub klinicznie istotnych innych niż poważne krwawień były zbliżone w obu grupach, natomiast wskaźnik poważnych krwawień był niższy w grupie rywaroksabanu (1,0%) w porównaniu do grupy enoksaparyny/VKA (1,7%).²⁹

Badanie Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension uczestniczyło 1197 pacjentów z ZŻG lub ZP, którzy ukończyli 6-12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Celem badania była ocena skuteczności rywaroksabanu w przedłużonej profilaktyce nawrotów ŻChZZ. Pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej rywaroksaban 20 mg raz na dobę lub do grupy placebo przez dodatkowe 6 lub 12 miesięcy.

Wyniki badania wykazały wyraźną przewagę rywaroksabanu nad placebo dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (objawowa nawrotowa ŻChZZ), które wystąpiło u 8 (1,3%) pacjentów w grupie rywaroksabanu i u 42 (7,1%) pacjentów w grupie placebo (HR=0,185; 95% CI 0,087-0,393; p<0,0001 dla nadrzędności). Korzyść ta dotyczyła zarówno nawrotowej ZP (0,3% vs 2,2%), jak i nawrotowej ZŻG (0,8% vs 5,2%).³⁰

Dla pierwszorzędowego kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienia) odnotowano nieistotny statystycznie większy wskaźnik w grupie rywaroksabanu (0,7%) w porównaniu do placebo (0,0%). Natomiast klinicznie istotne krwawienia inne niż poważne występowały częściej w grupie rywaroksabanu (5,4%) niż w grupie placebo (1,2%).³¹

Badanie Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3396 pacjentów, którzy ukończyli 6-12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego z powodu ZŻG lub ZP. Celem badania była ocena skuteczności przedłużonej profilaktyki nawrotów ŻChZZ. Pacjentów randomizowano do trzech grup terapeutycznych:

• Rywaroksaban 20 mg raz na dobę
• Rywaroksaban 10 mg raz na dobę
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) 100 mg raz na dobę

Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej. Mediana czasu leczenia wynosiła około 350 dni we wszystkich grupach.³²

Wyniki badania wykazały przewagę obu dawek rywaroksabanu nad kwasem acetylosalicylowym pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego (objawowa nawrotowa ŻChZZ), który wystąpił u 17 (1,5%) pacjentów w grupie rywaroksabanu 20 mg, 13 (1,2%) pacjentów w grupie rywaroksabanu 10 mg oraz 50 (4,4%) pacjentów w grupie ASA. Współczynniki ryzyka wyniosły HR=0,34 (95% CI 0,20-0,59; p<0,001) dla porównania rywaroksabanu 20 mg z ASA oraz HR=0,26 (95% CI 0,14-0,47; p<0,001) dla porównania rywaroksabanu 10 mg z ASA.<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein Choice (patrz tabela 10) zarówno rywaroksaban 20 mg i rywaroksaban 10 mg przewyższał kwas acetylosalicylowy pod względem pierwszorzędowego punktu końcowego. * p<0,001(nadrzędność) rywaroksabanu 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,34 (0,20-0,59) ** p33

Główne kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) było zbliżone dla wszystkich trzech grup, ze wskaźnikami 0,5% w grupie rywaroksabanu 20 mg, 0,4% w grupie rywaroksabanu 10 mg i 0,3% w grupie ASA. Korzyść kliniczna netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ lub poważne krwawienie) była istotnie większa w obu grupach rywaroksabanu w porównaniu z grupą ASA.<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wynik dla główngo kryterium bezpieczeństwa (poważne krwawienie) był zbliżony dla pacjentów leczonych rywaroksabanem 20 mg i 10 mg raz na dobę w porównaniu do pacjentów leczonych 100 mg kwasu acetylosalicylowego. ⁺ Rywaroksaban 20 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalna) ⁺⁺ Rywaroksaban 10 mg raz na dobę w porównaniu z ASA 100 mg raz na dobę; HR=0,32 (0,18-0,55), p34

Badanie XALIA

Poza programem badań III fazy EINSTEIN przeprowadzono prospektywne, nieinterwencyjne badanie kohortowe XALIA, którego celem była ocena długookresowego bezpieczeństwa rywaroksabanu w porównaniu ze standardowym leczeniem przeciwkrzepliwym w warunkach codziennej praktyki medycznej. Do badania włączono 5142 pacjentów z ostrą ZŻG.

Wyniki badania wykazały następujące wskaźniki zdarzeń niepożądanych:

• Duże krwawienia: 0,7%
• Nawrotowa ŻChZZ: 1,4%
• Śmiertelność całkowita: 0,5%

Po skorygowaniu różnic wyjściowych w charakterystyce pacjentów, współczynniki ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu do standardowego leczenia przeciwkrzepliwego wyniosły: dla dużego krwawienia HR=0,77 (95% CI 0,40-1,50), dla nawrotowej ŻChZZ HR=0,91 (95% CI 0,54-1,54) i dla śmiertelności całkowitej HR=0,51 (95% CI 0,24-1,07).³⁵

Wyniki te potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa rywaroksabanu w leczeniu ZŻG w warunkach codziennej praktyki medycznej.³⁶

Wieloośrodkowe badanie porejestracyjne

W dużym porejestracyjnym, nieinterwencyjnym badaniu obejmującym ponad 40 000 pacjentów bez historii choroby nowotworowej z czterech krajów, oceniano skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu w leczeniu i profilaktyce ZŻG i ZP. Wskaźniki zdarzeń na 100 pacjentolat dla objawowych/klinicznie widocznych ŻChZZ/incydentów zakrzepowo-zatorowych prowadzących do hospitalizacji wynosiły od 0,64 (95% CI 0,40-0,97) w Wielkiej Brytanii do 2,30 (95% CI 2,11-2,51) w Niemczech.

Krwawienia wymagające hospitalizacji występowały ze wskaźnikami na 100 pacjentolat:

• Krwawienie wewnątrzczaszkowe: 0,31 (95% CI 0,23-0,42)
• Krwawienie z przewodu pokarmowego: 0,89 (95% CI 0,67-1,17)
• Krwawienie z układu moczowo-płciowego: 0,41 (95% CI 0,31-0,54)
• Inne krwawienia: 0,40 (95% CI 0,25-0,65)

Wyniki te są zgodne z profilem bezpieczeństwa rywaroksabanu ustalonym w badaniach klinicznych.³⁷

Leczenie ŻChZZ i zapobieganie nawrotom ŻChZZ u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu w populacji pediatrycznej zbadano w 6 otwartych, wieloośrodkowych badaniach klinicznych, obejmujących łącznie 727 dzieci z potwierdzoną ostrą ŻChZZ, spośród których 528 otrzymywało rywaroksaban. Dawkowanie dostosowane do masy ciała u pacjentów od urodzenia do wieku poniżej 18 lat prowadziło do ekspozycji na rywaroksaban podobnej do tej obserwowanej u dorosłych pacjentów z ZŻG leczonych 20 mg rywaroksabanu raz na dobę.³⁸

Badanie EINSTEIN Junior

Głównym badaniem oceniającym skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu u dzieci i młodzieży było badanie EINSTEIN Junior. Było to randomizowane, przeprowadzane z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do <18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. Rozkład pacjentów według grup wiekowych przedstawiał się następująco:

• 276 dzieci w wieku od 12 do <18 lat
• 101 dzieci w wieku od 6 do <12 lat
• 69 dzieci w wieku od 2 do <6 lat
• 54 dzieci w wieku <2 lat

Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako:

• ŻChZZ związana z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC): 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora
• Zakrzepica zatok żylnych mózgu (CVST): 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora
• Pozostałe, w tym ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC): 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora

Typ ŻChZZ zależał od wieku pacjentów. U dzieci w wieku 12-18 lat najczęściej występowała ŻChZZ inna niż związana z CVC (76,4%), u dzieci w wieku 6-12 lat i 2-6 lat dominowała CVST (odpowiednio 47,5% i 50,7%), a u dzieci poniżej 2 lat przeważała ŻChZZ związana z CVC (68,5%). Warto wspomnieć, że w grupie rywaroksabanu nie było dzieci poniżej 6 miesiąca życia z CVST, a 22 pacjentów z CVST miało zakażenie ośrodkowego układu nerwowego (13 w grupie rywaroksabanu i 9 w grupie komparatora).<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie fazy III EINSTEIN Junior było randomizowanym, przeprowadzanym z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, otwartym, wieloośrodkowym badaniem klinicznym z udziałem 500 pacjentów pediatrycznych (w wieku od urodzenia do < 18 lat) z potwierdzoną ostrą ŻChZZ. 276 dzieci było w wieku od 12 do < 18 lat, 101 dzieci w wieku od 6 do < 12 lat, 69 dzieci w wieku od 2 do < 6 lat i 54 dzieci w wieku < 2 lat. Wskaźnikową ŻChZZ sklasyfikowano jako ŻChZZ związaną z centralnym cewnikiem żylnym (ŻChZZ związana z CVC ang. central venous catheter; 90/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 37/165 pacjentów w grupie komparatora), zakrzepica zatok żylnych mózgu (ang. Cerebral Vein and Sinus Thrombosis, CVST; 74/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 43/165 pacjentów w grupie komparatora) i wszystkie pozostałe, łącznie z ZŻG i ZP (ŻChZZ inna niż związana z CVC; 171/335 pacjentów w grupie rywaroksabanu, 85/165 pacjentów w grupie komparatora). Najczęściej występującą postacią wskaźnikowej zakrzepicy u dzieci w wieku od 12 do poniżej 18 lat była ŻChZZ inna niż związana z CVC u 211 (76,4%), u dzieci w wieku od 6 do poniżej 12 lat i w wieku od 2 do mniej niż 6 lat była CVST odpowiednio u 48 (47,5%) i 35 (50,7%), a u dzieci w wieku poniżej 2 lat była ŻChZZ związana z CVC u 37 (68,5%). W grupie rywaroksabanu nie było dzieci 39

ŻChZZ była wywołana przez trwałe, przemijające lub zarówno trwałe, jak i przemijające czynniki ryzyka u 438 (87,6%) dzieci uczestniczących w badaniu. Wszyscy pacjenci otrzymywali początkowo leczenie heparyną niefrakcjonowaną (UFH), heparyną drobnocząsteczkową (LMWH) lub fondaparynuksem w dawkach terapeutycznych przez co najmniej 5 dni, a następnie zostali randomizowani w stosunku 2:1 do grup otrzymujących:

• Rywaroksaban w dawkach dostosowanych do masy ciała
• Leczenie porównawcze (heparyny, VKA)

Główny okres leczenia w ramach badania wynosił 3 miesiące (lub 1 miesiąc dla dzieci poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC). Po zakończeniu tego okresu powtarzano diagnostyczne badanie obrazowe, wykonane na początku badania, jeśli było to klinicznie wykonalne. W tym momencie leczenie mogło zostać zakończone lub kontynuowane zgodnie z decyzją badacza przez łącznie do 12 miesięcy (lub do 3 miesięcy w przypadku dzieci poniżej 2 lat z ŻChZZ związaną z CVC).⁴⁰

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa ŻChZZ, a pierwszorzędowym kryterium bezpieczeństwa stosowania – złożony punkt końcowy poważnych i istotnych klinicznie innych niż poważne krwawień (CRNMB). Wszystkie kryteria były oceniane centralnie przez niezależną komisję, zaślepioną w zakresie przydziału leczenia.

Wyniki skuteczności wykazały, że nawrotowa ŻChZZ wystąpiła u 4 z 335 pacjentów (1,2%) w grupie rywaroksabanu i u 5 z 165 pacjentów (3,0%) w grupie komparatora, co wskazuje na co najmniej porównywalną skuteczność rywaroksabanu. Złożony punkt końcowy poważnego krwawienia i CRNMB raportowano u 10 z 329 pacjentów (3,0%) leczonych rywaroksabanem i u 3 z 162 pacjentów (1,9%) leczonych komparatorem, choć różnica ta nie była istotna statystycznie. Korzyść kliniczna netto (objawowa nawrotowa ŻChZZ plus poważne krwawienia) była korzystniejsza w grupie rywaroksabanu (4 z 335 pacjentów) niż w grupie komparatora (7 z 165 pacjentów). Normalizacja liczby zakrzepów w powtórnym badaniu obrazowym wystąpiła u 128 z 335 pacjentów (38,2%) leczonych rywaroksabanem i u 43 z 165 pacjentów (26,1%) z grupy komparatora.⁴¹

Ogółem, 119 (36,2%) dzieci w grupie rywaroksabanu doświadczyło krwawienia związanego z leczeniem, w porównaniu do 45 (27,8%) w grupie komparatora. Profil skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u dzieci i młodzieży z ŻChZZ był zasadniczo podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów z zakrzepicą żył głębokich i zatorowością płucną, choć stosunek pacjentów z jakimkolwiek krwawieniem był wyższy w populacji pediatrycznej.⁴²

Pacjenci z dużym ryzykiem zespołu antyfosfolipidowego

W randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem punktów końcowych, porównano skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i potwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych. Badanie objęło 120 pacjentów, ale zostało przedwcześnie zakończone ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Średni czas obserwacji wynosił 569 dni.

Pacjentów zrandomizowano do dwóch grup:

• Rywaroksaban 20 mg raz na dobę (15 mg u pacjentów z klirensem kreatyniny <50 ml/min) – 59 pacjentów
• Warfaryna (INR 2,0-3,0) – 61 pacjentów

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 12% pacjentów przydzielonych do grupy rywaroksabanu (4 udary niedokrwienne i 3 zawały mięśnia sercowego), podczas gdy w grupie warfaryny nie odnotowano takich incydentów. Poważne krwawienia wystąpiły u 4 pacjentów (7%) z grupy rywaroksabanu i u 2 pacjentów (3%) z grupy warfaryny.<sup data-drug="Rivaroxaban Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu ze środków własnych, z zaślepionym orzekaniem o osiągnięciu celu badania, rywaroksaban porównano z warfaryną u pacjentów z zakrzepicą i ze stwierdzonym zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem incydentów zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). Próbę zakończono przedwcześnie po naborze 120 pacjentów ze względu na zwiększoną liczbę incydentów wśród pacjentów, którym podawano rywaroksaban. Obserwacja trwała średnio 569 dni. Pięćdziesięciu dziewięciu pacjentów przydzielono losowo do grupy, której podano 20 mg rywaroksabanu [15 mg pacjentom z klirensem kreatyniny (CrCl) 43

Wyniki tego badania wskazują, że u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym z dużym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych (pozytywne wyniki w zakresie 3 testów dla przeciwciał antyfosfolipidowych: antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I), rywaroksaban może nie stanowić optymalnej alternatywy dla warfaryny.