Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu charakteryzują się przewidywalnym profilem z umiarkowaną zmiennością osobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesu wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku, z uwzględnieniem różnic w poszczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest w czasie od 2 do 4 godzin po przyjęciu tabletki. Biodostępność leku zależy od przyjmowanej dawki:²

• Dla dawek 2,5 mg i 10 mg – biodostępność jest wysoka (80-100%), niezależnie od przyjmowania pokarmu
• Dla tabletki 20 mg – biodostępność wynosi 66% przy przyjmowaniu na czczo, natomiast przyjęcie z posiłkiem zwiększa średnie AUC o 39%, co wskazuje na prawie całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność

Dane farmakokinetyczne wskazują, że Rivaroxaban Aurovitas w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany z posiłkiem, aby zapewnić optymalne wchłanianie.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość do dawki około 15 mg na dobę (na czczo). W przypadku większych dawek obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i zmniejszonego współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁴

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie jest miejsce uwalniania leku w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano, że uwalnianie rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego powoduje 29% i 56% zmniejszenie odpowiednio AUC i C_max w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy lek jest uwalniany w dalszych odcinkach przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁵

Badania wykazały, że biodostępność rywaroksabanu w dawce 20 mg jest porównywalna zarówno dla tabletki rozgniecionej wymieszanej w przecierze jabłkowym, jak i zawiesiny wodnej podawanej przez zgłębnik żołądkowy, w porównaniu z całą tabletką. Ze względu na proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny, wyniki te można prawdopodobnie odnieść również do mniejszych dawek.⁶

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

U dzieci rywaroksaban podawany jest w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas lub krótko po posiłku, co zapewnia niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, lek jest szybko wchłaniany bez istotnych różnic w szybkości i stopniu wchłaniania między formą tabletki a zawiesiną. Zaobserwowano jednak, że przy zwiększanych dawkach (w mg/kg masy ciała) następuje zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania większych dawek, nawet przy przyjmowaniu z posiłkiem.⁷

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza (92-95%), głównie z albuminami. Objętość dystrybucji (Vss) jest umiarkowana i wynosi około 50 litrów.⁸

W przypadku dzieci i młodzieży brak jest specyficznych danych dotyczących wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Objętość dystrybucji (Vss) oszacowana za pomocą modelowania populacyjnego PK u dzieci (w wieku od 0 do <18 lat) jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią wartością 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.⁹

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów metabolizm i eliminacja rywaroksabanu przebiega następująco:¹⁰

• Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym:
  • Połowa z tej ilości jest wydalana przez nerki
  • Druga połowa jest wydalana z kałem
• Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionego związku przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe

Główne szlaki metaboliczne rywaroksabanu obejmują:¹¹

• Metabolizm przez enzymy CYP3A4 i CYP2J2
• Przemiany niezależne od CYP
• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w osoczu, przy czym nie stwierdzono obecności głównego ani aktywnego krążącego metabolitu. Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹²

Okres półtrwania w fazie eliminacji różni się w zależności od wieku pacjenta:¹³

• Po podaniu dożylnym dawki 1 mg – około 4,5 godziny
• Po podaniu doustnym u młodych osób – od 5 do 9 godzin
• Po podaniu doustnym u osób w podeszłym wieku – od 11 do 13 godzin

Metabolizm i eliminacja u dzieci

Brak jest specyficznych danych dotyczących metabolizmu rywaroksabanu u dzieci. Klirens (CL) u dzieci, szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK, jest zależny od masy ciała i wynosi średnio 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.¹⁴

Średnie okresy półtrwania w fazie dyspozycji u dzieci, szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK, zmniejszają się wraz z wiekiem:¹⁵

• U młodzieży – 4,2 godziny
• U dzieci w wieku 2-12 lat – około 3 godzin
• U dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat – 1,9 godziny
• U dzieci poniżej 0,5 roku – 1,6 godziny

Dane farmakokinetyczne w szczególnych populacjach

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy kobietami a mężczyznami, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi, a średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie wyższe. Główną przyczyną jest zmniejszony (pozorny) całkowity i nerkowy klirens. Mimo to, nie ma potrzeby zmiany dawkowania u tych pacjentów.¹⁷

Różnice w masie ciała

U dorosłych pacjentów skrajne wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.¹⁸

W przypadku dzieci dawki rywaroksabanu są dostosowywane do masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.¹⁹

Różnice między grupami etnicznymi

Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych. Dotyczy to zarówno dorosłych (rasa kaukaska, afroamerykańska, latynoska, japońska, chińska), jak i dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub innego azjatyckiego.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę rywaroksabanu u dorosłych zależy od stopnia uszkodzenia wątroby:²¹

• Łagodne zaburzenie czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Niewielkie zmiany właściwości farmakokinetycznych (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC)
  • Wartości porównywalne do zdrowej grupy kontrolnej
• Umiarkowane zaburzenie czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh):
  • Znaczące 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu
  • 2,6-krotnie większa wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu
  • Zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek

W zakresie działania farmakodynamicznego u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono:²²

• 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa w porównaniu do zdrowych ochotników
• 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT (czas protrombinowy)
• Większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem i PT

Należy podkreślić, że stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C według klasyfikacji Child Pugh. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²³

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów zaburzenie czynności nerek wpływa istotnie na farmakokinetykę rywaroksabanu. Stopień zwiększenia ekspozycji na rywaroksaban jest skorelowany ze stopniem zaburzenia czynności nerek, co stwierdzono na podstawie klirens kreatyniny:²⁴

Odpowiednio do wzrostu stężenia rywaroksabanu, obserwuje się silniejsze działanie farmakodynamiczne. U pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek obserwowano zwiększone zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz wydłużenie PT.²⁵

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min należy zachować ostrożność podczas stosowania leku. Brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²).²⁶

Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza krwi, nie należy oczekiwać, że lek będzie podlegał dializie.²⁷

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U dorosłych pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej obserwuje się następujące stężenia:²⁸

• Średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) w 2 do 4 godzin po podaniu (maksymalne stężenie): 215 (22-535) μg/l
• Średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) około 24 godziny po podaniu (minimalne stężenie): 32 (6-239) μg/l

U dzieci i młodzieży z ostrą ŻChZZ (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, średnie geometryczne stężenia są zbliżone do tych obserwowanych u dorosłych z ZŻG (zakrzepica żył głębokich) otrzymujących dawkę 20 mg raz na dobę.²⁹