Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban, jako aktywny składnik produktu leczniczego Rivaroxaban Aurovitas, może wchodzić w liczne interakcje z innymi lekami, mogące mieć istotne znaczenie kliniczne. Poniższe informacje dotyczą interakcji u pacjentów dorosłych – należy jednak pamiętać, że zakres interakcji u dzieci i młodzieży nie jest w pełni poznany. W przypadku populacji pediatrycznej należy uwzględnić dane dotyczące interakcji obserwowane u dorosłych oraz ostrzeżenia z charakterystyki produktu leczniczego.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Metabolizm rywaroksabanu odbywa się głównie za pośrednictwem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) oraz transportera glikoproteiny P (P-gp). Inhibitory tych szlaków mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem krwawienia.²

Silne inhibitory zarówno CYP3A4, jak i P-gp, takie jak przeciwgrzybicze pochodne azolowe (ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol) oraz inhibitory proteazy HIV, nie są zalecane do stosowania u pacjentów przyjmujących rywaroksaban. Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z tymi lekami może prowadzić do 2,5–2,6-krotnego zwiększenia AUC oraz 1,6–1,7-krotnego zwiększenia stężenia maksymalnego (Cₘₐₓ) rywaroksabanu.³

Umiarkowane inhibitory szlaków metabolicznych rywaroksabanu powodują mniej nasilone interakcje:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 i umiarkowany inhibitor P-gp – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia AUC i 1,4-krotnego zwiększenia Cₘₐₓ rywaroksabanu. U większości pacjentów interakcja ta nie ma znaczenia klinicznego, jednak może być istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg trzy razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i P-gp – powoduje 1,3-krotne zwiększenie AUC i Cₘₐₓ rywaroksabanu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek efekt ten jest nasilony:
  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek – 1,8-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cₘₐₓ
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – 2,0-krotne zwiększenie AUC i 1,6-krotne zwiększenie Cₘₐₓ

  Skutki działania erytromycyny sumują się ze skutkami zaburzenia czynności nerek.⁵

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia AUC i 1,3-krotnego zwiększenia Cₘₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem zwykle nie ma znaczenia klinicznego, ale może być istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁶
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne, należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁷

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Stosowanie rywaroksabanu jednocześnie z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wymaga szczególnej ostrożności z powodu zwiększonego ryzyka krwawienia. W przypadku enoksaparyny (40 mg) i rywaroksabanu (10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, chociaż nie wpływało to na dodatkowe wydłużenie czasów krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁸

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek

Jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) oraz inhibitorów agregacji płytek krwi z rywaroksabanem może zwiększać ryzyko krwawienia, dlatego zaleca się zachowanie ostrożności. Przeprowadzone badania wykazały następujące interakcje:

• Naproksen (500 mg) z rywaroksabanem (15 mg) – nie obserwowano istotnego klinicznie wydłużenia czasu krwawienia, jednak u niektórych pacjentów może dojść do nasilenia działań farmakodynamicznych.⁹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) z rywaroksabanem – nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych.¹⁰
• Klopidogrel (300 mg dawka nasycająca, 75 mg dawka podtrzymująca) z rywaroksabanem (15 mg) – nie powodował interakcji farmakokinetycznej, natomiast w podgrupie pacjentów stwierdzono znaczące wydłużenie czasu krwawienia, które nie korelowało z agregacją płytek krwi, stężeniem selektyny P ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹¹

Interakcje z lekami z grupy SSRI i SNRI

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem ze względu na ich wpływ na funkcję płytek krwi. W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększoną częstość istotnych klinicznie krwawień podczas równoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹²

Interakcje z warfaryną

Podczas zmiany leczenia z warfaryny (INR 2,0-3,0) na rywaroksaban (20 mg) lub z rywaroksabanu na warfarynę obserwowano więcej niż addytywne zwiększenie czasu protrombinowego/INR, z możliwymi indywidualnymi wartościami INR sięgającymi nawet 12. Wpływ na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny był natomiast addytywny.¹³

W okresie zmiany leczenia:

• W celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać aktywność czynnika anty-Xa, PiCT i HepTest (badania, na które warfaryna nie ma wpływu).¹⁴
• Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają tylko działanie rywaroksabanu.¹⁵
• Do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR przy Cₜᵣₒᵤgₕ rywaroksabanu (24 godziny po poprzedniej dawce rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁶

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁷

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do istotnego zmniejszenia ekspozycji na rywaroksaban, co może zwiększać ryzyko zakrzepicy:

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) obniża średnie AUC rywaroksabanu o około 50%, co skutkuje zmniejszeniem jego działań farmakodynamicznych.¹⁸
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak fenytoina, karbamazepina, fenobarbital czy ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum), mogą również prowadzić do zmniejszenia stężeń rywaroksabanu w osoczu.¹⁹

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 z rywaroksabanem, chyba że pacjent jest ściśle monitorowany pod kątem objawów zakrzepicy.²⁰

Inne interakcje

Nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych przy jednoczesnym stosowaniu rywaroksabanu z:

• Midazolamem (substrat CYP3A4)
• Digoksyną (substrat P-gp)
• Atorwastatyną (substrat CYP3A4 i P-gp)
• Omeprazolem (inhibitor pompy protonowej)

Warto zaznaczyć, że rywaroksaban nie hamuje ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, w tym CYP3A4.²¹

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia, takie jak PT, APTT czy HepTest, co jest związane z mechanizmem jego działania jako inhibitora czynnika Xa.²²

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż brak jest bezpośrednich danych dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem w charakterystyce produktu leczniczego, w praktyce klinicznej należy uwzględnić potencjalne zagrożenia wynikające z jednoczesnego stosowania:

• Alkohol może nasilać działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu, zwiększając ryzyko krwawienia, szczególnie z przewodu pokarmowego.
• Spożywanie alkoholu może powodować przejściowe zaburzenia funkcji wątroby, co może wpływać na metabolizm rywaroksabanu, który jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 w wątrobie.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, potencjalnie zmniejszając skuteczność rywaroksabanu.
• Alkohol może zwiększać ryzyko urazów (np. w wyniku upadków), co może prowadzić do poważnych krwawień u pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.

Z powyższych względów zaleca się zachowanie ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu i rywaroksabanu, a w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia należy rozważyć ograniczenie spożycia alkoholu.

Tabela interakcji rywaroksabanu z innymi produktami leczniczymi