Wprowadzenie do farmakokinetyki rysperydonu

Rysperydon w postaci zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu (Risperidone Teva, 50 mg) charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Produkt leczniczy występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania zawiesiny do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, co warunkuje jego specyficzne właściwości farmakokinetyczne, szczególnie istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie i biodostępność

Wchłanianie rysperydonu z zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu jest całkowite. Po domięśniowym podaniu leku zaobserwowano charakterystyczny, fazowy profil uwalniania, który można podzielić na kilka etapów:²

• Początkowe uwolnienie niewielkiej ilości leku (mniej niż 1% dawki)
• Następujący po nim okres latencji trwający około 3 tygodnie
• Główna faza uwalniania rysperydonu rozpoczynająca się po 3 tygodniach
• Intensywne uwalnianie substancji czynnej między 4. a 6. tygodniem
• Zakończenie procesu uwalniania w 7. tygodniu

Ze względu na taki profil uwalniania, w pierwszych 3 tygodniach terapii konieczne jest stosowanie uzupełniającego leczenia przeciwpsychotycznego w postaci doustnej, co zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego leku.³

Profil stężeń po podaniu wielokrotnym

Schemat dawkowania zakładający wstrzyknięcie domięśniowe co dwa tygodnie zapewnia utrzymanie stężenia terapeutycznego przez okres od 4 do 6 tygodni od ostatniego podania preparatu. Po wielokrotnym podaniu domięśniowym rysperydonu w dawkach 25 mg lub 50 mg co dwa tygodnie, minimalne i maksymalne stężenia czynnej frakcji przeciwpsychotycznej mieściły się w zakresach:⁴

• Stężenie minimalne (przed podaniem kolejnej dawki): 9,9-19,2 ng/ml
• Stężenie maksymalne: 17,9-45,5 ng/ml

Istotnym aspektem farmakokinetyki rysperydonu jest brak kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania, nawet przez okres 12 miesięcy, przy dawkach 25-50 mg podawanych co dwa tygodnie.⁵

Biorównoważność miejsc podania

Badania farmakokinetyczne wykazały, że wstrzyknięcia rysperydonu w tych samych dawkach do mięśnia naramiennego i pośladkowego charakteryzują się biorównoważnością, co umożliwia zamienne stosowanie obu miejsc podania w zależności od preferencji pacjenta i decyzji klinicznej.⁶

Dystrybucja w organizmie

Rysperydon po podaniu szybko ulega dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji wynosi 1-2 l/kg masy ciała, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek pozanaczyniowych. W osoczu rysperydon wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi:⁷

• Albuminami
• Kwaśną glikoproteiną alfa 1

Stopień wiązania z białkami osocza jest wysoki i wynosi:⁸

• 90% dla rysperydonu
• 77% dla 9-hydroksyrysperydonu (aktywnego metabolitu)

Metabolizm i eliminacja

Szlaki metaboliczne

Rysperydon podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja, katalizowana przez cytochrom CYP2D6, w wyniku której powstaje 9-hydroksyrysperydon – związek posiadający podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego.⁹

Rysperydon wraz z 9-hydroksyrysperydnoem tworzą razem tzw. aktywną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt kliniczny leku. Inną drogą metabolizmu rysperydonu jest N-dealkilacja.¹⁰

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

Istotnym aspektem metabolizmu rysperydonu jest polimorfizm genetyczny CYP2D6, który dzieli populację na dwie główne grupy:¹¹

1. Osoby intensywnie metabolizujące – szybko przekształcają rysperydon do 9-hydroksyrysperydonu
2. Osoby słabo metabolizujące – proces konwersji przebiega u nich znacznie wolniej

Pomimo różnic w proporcjach stężeń rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu pomiędzy tymi grupami, farmakokinetyka całkowitej aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej (suma obu związków) pozostaje podobna, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po dawkach wielokrotnych.¹²

Interakcje z innymi lekami na poziomie metabolizmu

Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu innych leków, których przemiany katalizowane są przez izoenzymy cytochromu P450, w tym:¹³

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C8/9/10
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4
• CYP3A5

Ta charakterystyka farmakokinetyczna ogranicza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu, co jest istotną zaletą w przypadku pacjentów poddawanych politerapii.

Wydalanie

Wydalanie rysperydonu i jego metabolitów zachodzi dwoma głównymi drogami:¹⁴

• Z moczem – 70% dawki w ciągu tygodnia od podania doustnego
• Z kałem – 14% dawki w ciągu tygodnia od podania doustnego

W moczu rysperydon i 9-hydroksyrysperydon stanowią łącznie 35-45% dawki podanej doustnie, natomiast pozostała część to nieaktywne metabolity. Po wstrzyknięciu domięśniowym zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, faza eliminacji kończy się po około 7-8 tygodniach od ostatniego podania.¹⁵

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Farmakokinetyka rysperydonu charakteryzuje się liniowością w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych 25-50 mg, wstrzykiwanych co 2 tygodnie. Oznacza to, że wzrost parametrów farmakokinetycznych jest proporcjonalny do zwiększenia podawanej dawki, co ułatwia przewidywanie stężeń leku w organizmie i racjonalne ustalanie dawkowania.¹⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce rysperydonu w porównaniu z młodszymi dorosłymi:¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek istotnie wpływają na farmakokinetykę rysperydonu, szczególnie na jego klirens i okres półtrwania:¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby całkowite stężenie rysperydonu w osoczu pozostaje prawidłowe, jednak dochodzi do zwiększenia stężenia wolnej (niezwiązanej z białkami) frakcji leku o średnio 37,1%. Jest to istotna zmiana, ponieważ to właśnie wolna frakcja leku jest farmakologicznie aktywna.¹⁹

Jednocześnie, parametry takie jak klirens i okres półtrwania rysperydonu i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie różniły się znacząco od tych obserwowanych u młodych, zdrowych dorosłych.²⁰

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych III fazy, których celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania rysperydonu, nie stwierdzono istotnego związku między stężeniami aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej w osoczu a klinicznymi parametrami skuteczności i bezpieczeństwa, takimi jak:²¹

• Zmiany w całkowitej punktacji skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) – miara skuteczności przeciwpsychotycznej
• Zmiany w całkowitej punktacji skali ESRS (Extrapyramidal Symptom Rating Scale) – miara objawów pozapiramidowych

Wpływ czynników demograficznych i stylu życia

Analiza farmakokinetyki w populacjach nie wykazała istotnego wpływu takich czynników jak płeć, rasa czy nawyk palenia tytoniu na farmakokinetykę rysperydonu lub aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania w oparciu o te cechy nie jest konieczna w praktyce klinicznej.²²