Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Risperidone Teva

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu dostarczyły istotnych danych dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku. Badania te obejmowały ocenę toksyczności długoterminowej, wpływu na rozród, działania karcynogennego oraz genotoksycznego, a także specjalne badania na młodych osobnikach i analizę bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego.¹

Toksyczność długoterminowa

W badaniach toksyczności długoterminowej rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, podawanego domięśniowo szczurom i psom przez okres do 12 miesięcy, zaobserwowano głównie objawy związane z podwyższonym poziomem prolaktyny. Należały do nich: pobudzenie gruczołów sutkowych, zmiany w układzie rozrodczym zarówno u samców, jak i samic, oraz zaburzenia ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Efekty te były ściśle powiązane z aktywnością farmakodynamiczną rysperydonu, szczególnie jego działaniem antagonistycznym wobec receptorów dopaminergicznych D2.²

Wpływ na rozród i rozwój

Badania rysperydonu wykazały brak działania teratogennego zarówno u szczurów, jak i u królików. Jednak zaobserwowano inne niepożądane działania na rozród i rozwój:³

• Zaburzenia zachowań rodzicielskich podczas kojarzenia się u szczurów⁴
• Zmniejszona masa urodzeniowa potomstwa⁵
• Obniżona przeżywalność potomstwa⁶
• Deficyty funkcji poznawczych u dorosłych szczurów, które w okresie płodowym były eksponowane na rysperydon⁷

Warto zauważyć, że inne leki będące antagonistami dopaminy, podawane ciężarnym zwierzętom, również wykazywały negatywny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy potomstwa.⁸

Badania na młodych osobnikach

W badaniach przeprowadzonych na młodych zwierzętach zaobserwowano szereg istotnych efektów:⁹

• Zwiększona śmiertelność i opóźnienie rozwoju u potomstwa młodych szczurów otrzymujących doustny rysperydon¹⁰
• Opóźnienie dojrzewania płciowego u młodych psów w 40-tygodniowym badaniu z użyciem doustnego rysperydonu¹¹

Co istotne, nie stwierdzono zaburzeń wzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę). Natomiast przy ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji u młodzieży zaobserwowano wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe.¹²

Osteodystrofia

Długotrwałe podawanie rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu szczurom przez 12 i 24 miesiące, w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie, spowodowało wystąpienie osteodystrofii. Dawka powodująca osteodystrofię u szczurów, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, była ośmiokrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi. Stężenie rysperydonu w osoczu było dwukrotnie większe w porównaniu do maksymalnego stężenia przewidywanego u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.¹³

Warto podkreślić, że u psów otrzymujących rysperydon we wstrzyknięciach przez 12 miesięcy w dawce do 20 mg/kg mc./2 tygodnie nie zaobserwowano osteodystrofii, pomimo że stężenie leku w osoczu było 14-krotnie większe od stężenia u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.¹⁴

Działanie genotoksyczne

W przeprowadzonych badaniach nie odnotowano żadnych danych wskazujących na potencjalne działanie genotoksyczne rysperydonu.¹⁵

Badania karcynogenności

Zgodnie z oczekiwaniami dla silnie działającego antagonisty receptorów dopaminergicznych D2, w badaniach karcynogenności przeprowadzonych na gryzoniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania nowotworów związanych z układem hormonalnym:¹⁶

• Gruczolaki przysadki u myszy¹⁷
• Hormonalnie czynne gruczolaki trzustki u szczurów¹⁸
• Gruczolaki gruczołów sutkowych u obu gatunków¹⁹

W bardziej szczegółowym badaniu karcynogenności na szczurach szczepu Wistar (podszczep Hannover), którym podawano domięśniowo rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 5 lub 40 mg/kg mc./2 tygodnie, zaobserwowano:²⁰

• Przy dawce 40 mg/kg mc. – zwiększoną częstość występowania hormonalnie czynnych guzów trzustki, przysadki mózgowej i rdzenia nadnerczy²¹
• Przy dawkach 5 lub 40 mg/kg mc. – występowanie guzów gruczołów sutkowych²²

Guzy te są najprawdopodobniej związane z przedłużonym zablokowaniem receptora dopaminergicznego D2 oraz hiperprolaktynemią. Badania na hodowlach tkankowych wskazują, że rozwój komórek w ludzkich guzach piersi może być stymulowany przez prolaktynę, co może mieć znaczenie kliniczne.²³

W badaniu karcynogenności zaobserwowano również hiperkalcemię w obu grupach dawkowych szczurów, co mogło przyczynić się do zwiększenia częstości występowania guzów rdzenia nadnerczy. Nie ma jednak dowodów na to, że hiperkalcemia może powodować powstawanie guzów chromochłonnych (phaeochromocytoma) u ludzi.²⁴

Guzy nerek

U samców szczura otrzymujących rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie stwierdzono gruczolaki cewkowe nerek. Nie obserwowano ich w grupach kontrolnych, po podaniu małej dawki produktu, roztworu 0,9% NaCl, ani po podaniu nośnika w postaci mikrosfer.²⁵

Mechanizm powstawania nowotworów nerek u samców szczurów szczepu Wistar (podszczep Hannover) nie jest znany. Warto podkreślić, że wzrost częstości nowotworów nerek nie został potwierdzony w badaniach karcynogenności po podaniu doustnym u szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) ani u myszy szczepu Swiss.²⁶

Badania różnic międzyosobniczych w zakresie profilu narządów zaatakowanych przez nowotwór sugerują, że szczury szczepu Wistar (podszczep Hannover) użyte w badaniu karcynogenności, różnią się znacząco od szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) użytych w badaniu karcynogenności po podaniu doustnym. Różnice dotyczą:

• Związanych z wiekiem, samoistnie zachodzących w nerkach zmian o charakterze nienowotworowym²⁷
• Wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy²⁸
• Zmian w nerkach w reakcji na rysperydon²⁹

Co istotne, brak jest danych wskazujących na powodowanie zmian związanych z nerkami u psów długotrwale leczonych rysperydonem w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.³⁰

Miejscowe objawy niepożądane

U szczurów i psów, po podaniu dużych dawek rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, obserwowano podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia. Jednak w 24-miesięcznym badaniu karcynogenności u szczurów nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, ani w grupie otrzymującej lek, ani w grupie kontrolnej.³¹

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Modele zwierzęce in vitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, co teoretycznie może zwiększać u pacjentów ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego.³²

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Warto podkreślić, że znaczenie wystąpienia osteodystrofii, guzów związanych z wpływem leku na wydzielanie prolaktyny i przypuszczalnie swoistych dla szczurów guzów nerek, w odniesieniu do ryzyka u ludzi, pozostaje nieznane i wymaga dalszych badań.³³