Właściwości farmakokinetyczne leku Rimal

Produkt leczniczy Rimal zawiera dwie substancje czynne: ramipryl oraz amlodypinę. Każda z tych substancji charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które zostały szczegółowo opisane poniżej.¹

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 godziny od przyjęcia. Wskaźnik wchłaniania ramiprylu wynosi co najmniej 56%, co zostało określone na podstawie ilości substancji odzyskiwanej z moczu. Istotne jest, że spożycie pokarmu nie wpływa znacząco na wchłanianie ramiprylu.²

Ramiprylat, będący jedynym aktywnym metabolitem ramiprylu, wykazuje biodostępność na poziomie 45% po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu. Maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu jest osiągane po 2-4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu standardowych dawek ramiprylu raz na dobę zostaje osiągnięty po około czterech dniach leczenia.³

Dystrybucja

Ramipryl wiąże się z białkami osocza w około 73%, natomiast jego aktywny metabolit – ramiprylat – w około 56%. Ta różnica w wiązaniu z białkami może wpływać na dystrybucję obu związków w organizmie.⁴

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym produktem metabolizmu jest ramiprylat, a pozostałe metabolity to ester i kwas diketopiperazynowy oraz glukuronidy ramiprylu i ramiprylatu.⁵

Eliminacja

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Jest to spowodowane silnym, wysycającym wiązaniem z enzymem konwertującym angiotensynę (ACE) oraz powolną dysocjacją tego połączenia. Te właściwości przyczyniają się do wydłużonej fazy końcowej eliminacji ramiprylatu przy bardzo małych stężeniach w osoczu.⁶

Aktywny okres półtrwania ramiprylatu po wielu dniach dawkowania ramiprylu raz na dobę wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg. Dla mniejszych dawek (1,25-2,5 mg) okres ten jest dłuższy. Różnica ta jest związana z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.⁷

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Karmienie piersią

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się jego stężenia w mleku matki. Należy jednak zaznaczyć, że nie ma danych dotyczących stężenia ramiprylu w mleku po podaniu dawek wielokrotnych.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się obniżone wydalanie nerkowe ramiprylatu. Klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Skutkuje to podwyższonym stężeniem ramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu z powodu obniżonej aktywności esteraz wątrobowych. Prowadzi to do wzrostu stężenia ramiprylu w osoczu. Jednakże maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się od stężeń występujących u osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała >10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różne dawki.^{10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu 2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p11}

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne do narażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dzieci powodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej 10 mg osobom dorosłym.¹²

Farmakokinetyka amlodypiny

Wchłanianie

Po doustnym podaniu, amlodypina dobrze się wchłania z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenia w osoczu osiąga pomiędzy 6. a 12. godziną od podania. Całkowita biodostępność amlodypiny szacowana jest na poziomie od 64% do 80%. Istotne jest, że biodostępność amlodypiny nie jest zależna od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹³

Dystrybucja

Objętość dystrybucji amlodypiny wynosi około 21 l/kg, co świadczy o rozległej dystrybucji leku w tkankach. Amlodypina obecna w krążeniu wiąże się z białkami osocza w około 97%. Stan stacjonarny w osoczu występuje po 7-8 dobach leczenia.¹⁴

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Z moczem wydalane jest 10% związku macierzystego oraz 60% metabolitów. Eliminacja z osocza jest dwufazowa, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Dane dotyczące podawania amlodypiny u chorych z zaburzeniem czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, co skutkuje wydłużonym okresem półtrwania i zwiększeniem AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) o około 40-60%.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osób w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest na ogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.¹⁷

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od 13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razy na dobę. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców oraz 16,4 i 21,3 l/godz. u dziewcząt.¹⁸

W badaniach obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji na amlodypinę. Dane dotyczące dzieci poniżej 6 lat są ograniczone.¹⁹