Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rimal 10 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rimal

Lek Rimal stanowi połączenie dwóch substancji czynnych: ramiprylu i amlodypiny. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników, które zostały ustalone w toku licznych badań na modelach zwierzęcych.

Dane przedkliniczne dotyczące ramiprylu

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach toksyczności ostrej przeprowadzonych na gryzoniach i psach, doustne podawanie ramiprylu nie wykazało znaczącej toksyczności. Jest to istotna informacja wskazująca na stosunkowo wysoki profil bezpieczeństwa tej substancji w przypadku pojedynczych dawek.^{1}

Długotrwałe podawanie ramiprylu zbadano na trzech gatunkach zwierząt laboratoryjnych: szczurach, psach i małpach. Skutki długotrwałej ekspozycji obejmowały przede wszystkim zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi, które zaobserwowano u wszystkich trzech badanych gatunków. Zmiany te stanowią odzwierciedlenie farmakodynamicznego działania inhibitorów ACE na gospodarkę elektrolitową organizmu.^{2}

Zaobserwowano wyraźny efekt farmakodynamiczny ramiprylu w postaci znaczącego powiększenia aparatu przykłębuszkowego u psów i małp, którym podawano dawkę 250 mg/kg/dobę. Jest to spodziewany efekt farmakologiczny wynikający z mechanizmu działania inhibitorów ACE.^{3}

Ustalono również dawki dobrze tolerowane przez zwierzęta laboratoryjne, które nie powodowały działań niepożądanych:

• dla szczurów – 2 mg/kg/dobę
• dla psów – 2,5 mg/kg/dobę
• dla małp – 8 mg/kg/dobę

Te dane wskazują na relatywnie bezpieczny profil długotrwałego stosowania ramiprylu przy zachowaniu odpowiedniego dawkowania.^{4}

Wpływ ramiprylu na reprodukcję i rozwój płodu

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu ramiprylu na reprodukcję u trzech gatunków zwierząt laboratoryjnych (szczury, króliki i małpy) nie wykazały działania teratogennego tej substancji. Oznacza to, że ramipryl nie powodował wad rozwojowych u płodów badanych zwierząt.^{5}

Podczas badań nie stwierdzono również zaburzeń płodności zarówno u samców, jak i u samic szczurów, co wskazuje na brak negatywnego wpływu ramiprylu na zdolności rozrodcze.^{6}

Istotne obserwacje dotyczyły jednak wpływu wysokich dawek ramiprylu na rozwój nerek u potomstwa. Podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i podczas laktacji w dawkach wynoszących 50 mg/kg mc./dobę lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek u potomstwa, manifestujące się jako poszerzenie miedniczek nerkowych. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.^{7}

Podobne nieodwracalne uszkodzenia nerek zaobserwowano również u bardzo młodych szczurów po podaniu pojedynczych dawek ramiprylu. Obserwacje te podkreślają potencjalne ryzyko stosowania ramiprylu u dzieci i młodzieży oraz kobiet w ciąży.^{8}

Potencjał mutagenny ramiprylu

Przeprowadzono szeroko zakrojone badania mutagenności ramiprylu z wykorzystaniem kilku różnych systemów badawczych. Wyniki wszystkich tych badań były spójne i nie wykazały mutagennego ani genotoksycznego działania tej substancji, co jest ważnym aspektem bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.^{9}

Dane przedkliniczne dotyczące amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozrodczość

Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na gryzoniach wykazały, że amlodypina w dawkach około 50 razy większych od maksymalnych dawek zalecanych u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) powodowała:

• opóźnienie terminu porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszenie wskaźnika przeżycia potomstwa

Obserwacje te wskazują, że amlodypina w bardzo wysokich dawkach może wpływać na procesy związane z porodem i wczesnym rozwojem potomstwa.^{10}

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność u szczurów:

1. W pierwszym badaniu szczury otrzymywały amlodypinę przed parzeniem (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni) w dawkach do 10 mg/kg/dobę (8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²). W tym badaniu nie stwierdzono żadnego wpływu na płodność zwierząt.^{11}
2. W drugim badaniu samcom szczura podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką stosowaną u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku zaobserwowano:
   • zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego w osoczu
   • obniżony poziom testosteronu w osoczu
   • zmniejszenie gęstości nasienia
   • redukcję liczby dojrzałych spermatyd
   • zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Te wyniki sugerują, że amlodypina w dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi może wpływać na parametry reprodukcyjne u samców.^{12}

Potencjał rakotwórczy i mutagenny amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjału rakotwórczego amlodypiny u gryzoni. Szczury i myszy otrzymywały amlodypinę w diecie przez okres 2 lat, w stężeniach odpowiadających dawkom dobowym 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc. Nie uzyskano dowodów na działanie rakotwórcze amlodypiny. Warto podkreślić, że największa badana dawka (która w przypadku myszy była podobna, a w przypadku szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie osiągnęła tego poziomu u szczurów.^{13}

Wykonano również badania mutagenności amlodypiny, które nie wykazały żadnych efektów mutagennych działania tej substancji, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów. Te dane wskazują na niski potencjał genotoksyczny amlodypiny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa długoterminowego stosowania tego leku.^{14}

Zestawienie kluczowych danych przedklinicznych