Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego Revival Plus

Revival Plus to produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, dostępny w dawkach 20 mg + 12,5 mg oraz 20 mg + 25 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obu substancji czynnych charakteryzują się specyficznymi parametrami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które determinują skuteczność działania leku.¹

Wchłanianie i dystrybucja substancji czynnych

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil funkcjonuje jako prolek, który ulega szybkiej konwersji do farmakologicznie aktywnego metabolitu – olmesartanu. Proces ten zachodzi pod wpływem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi wrotnej podczas absorpcji z przewodu pokarmowego. W badaniach nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani fragmentów cząsteczki medoksomilu w osoczu lub wydalinach organizmu, co świadczy o jego całkowitej konwersji.²

Charakterystyczne dla olmesartanu są następujące parametry farmakokinetyczne:

• Średnia całkowita biodostępność po podaniu doustnym w postaci tabletek wynosi 25,6%
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu około 2 godzin po doustnym podaniu
• Stężenie olmesartanu w osoczu zwiększa się liniowo wraz ze zwiększaniem dawki doustnej do około 80 mg
• Posiłki wywierają minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków

³

Olmesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,7%. Mimo teoretycznej możliwości interakcji z innymi substancjami czynnymi poprzez wypieranie olmesartanu z połączeń białkowych, ma to małe znaczenie kliniczne, co potwierdza brak istotnych interakcji z warfaryną. Wiązanie olmesartanu z krwinkami jest pomijalne, a średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest stosunkowo mała i wynosi 16-29 l.⁴

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd, druga substancja czynna Revival Plus, charakteryzuje się odmiennymi parametrami farmakokinetycznymi:

• Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) po doustnym podaniu w skojarzeniu z olmesartanem wynosi średnio 1,5-2 godziny
• Wiąże się z białkami osocza w 68%
• Rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg

⁵

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil

Metabolizm i eliminacja olmesartanu charakteryzują się następującymi cechami:

• Całkowity klirens osoczowy wynosi zazwyczaj 1,3 l/godz (CV, 19%), co jest stosunkowo wolne w porównaniu z przepływem krwi przez wątrobę (ok. 90 l/h)
• Po podaniu pojedynczej doustnej dawki znakowanej radioaktywnie, 10-16% radioaktywności wykrywa się w moczu (większość w ciągu 24 godzin), a pozostała część w kale
• Wchłonięty olmesartan jest wydalany zarówno przez nerki (około 40%), jak i z żółcią przez wątrobę (około 60%)
• Nie wykryto innych istotnych metabolitów olmesartanu
• Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne

⁶

Olmesartan wykazuje następujące parametry eliminacji:

• Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji po wielokrotnym podaniu doustnym wynosi 10-15 godzin
• Stężenie w stanie stacjonarnym osiąga po podaniu pierwszych kilku dawek
• Nie obserwuje się dalszej kumulacji po 14 dniach ciągłego podawania
• Klirens nerkowy wynosi około 0,5-0,7 l/godz i jest niezależny od dawki

⁷

Z uwagi na znaczący udział żółci w eliminacji olmesartanu, stosowanie tego leku u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych jest przeciwwskazane.⁸

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd charakteryzuje się odmiennym profilem metabolizmu i eliminacji:

• Nie jest metabolizowany w organizmie człowieka
• Jest wydalany niemalże całkowicie z moczem jako niezmieniona substancja czynna
• Około 60% podanej doustnej dawki ulega eliminacji w postaci niezmienionej w ciągu 48 godzin
• Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min
• Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin

⁹

Interakcje farmakokinetyczne składników Revival Plus

Podczas jednoczesnego podawania obu substancji czynnych w preparacie Revival Plus zaobserwowano następujące interakcje farmakokinetyczne:

• Dostępność ogólnoustrojowa hydrochlorotiazydu zmniejsza się o 20% po jego łącznym podaniu z olmesartanem medoksomilem, jednakże ten niewielki spadek nie ma znaczenia klinicznego
• Kinetyka olmesartanu nie zmienia się po łącznym podaniu z hydrochlorotiazydem

¹⁰

Istotna klinicznie jest interakcja z koleswelamem – substancją wiążącą kwasy żółciowe:

• Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku powoduje zmniejszenie Cmax o 28% oraz zmniejszenie AUC olmesartanu o 39%
• Podanie olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku wywołuje słabsze działanie – zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%
• Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu zostaje skrócony o 50-52% niezależnie od tego, czy jest podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku

¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w podeszłym wieku obserwuje się zmienioną farmakokinetykę olmesartanu:

• Pole powierzchni pod krzywą (AUC) olmesartanu w stanie stacjonarnym jest zwiększone o około 35% u pacjentów w wieku 65-75 lat
• U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (> 75 lat) AUC jest zwiększone o około 44% w porównaniu z młodszymi pacjentami

¹²

W przypadku hydrochlorotiazydu, dostępne dane sugerują, że ogólnoustrojowy klirens jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych pacjentów jak i z nadciśnieniem, w porównaniu do młodych, zdrowych ochotników.¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek farmakokinetyka olmesartanu ulega istotnym zmianom:

• AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym jest zwiększone o około 62% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC zwiększa się o około 82%
• Najbardziej znaczący wzrost AUC, o około 179%, obserwuje się u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi osobami

¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu, okres półtrwania ulega wydłużeniu u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się również zmiany w farmakokinetyce olmesartanu:

• Po doustnym podaniu pojedynczej dawki, wartości AUC olmesartanu są o 6% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, AUC jest większe o 65% w porównaniu ze zdrowymi osobami
• Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosi:
  • 0,26% u zdrowych osób
  • 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby
  • 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby
• Po podaniu wielokrotnym pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby średnia wartość AUC olmesartanu jest ponownie o około 65% większa niż u osób zdrowych
• Średnie wartości Cmax olmesartanu są podobne u osób zdrowych i osób z zaburzeniami czynności wątroby

¹⁶

Nie wykonano badań olmesartanu medoksomilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w znaczącym stopniu na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁸