Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Revival Plus 20 mg + 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Ocena przedklinicznego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego Revival Plus, zawierającego olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd, została przeprowadzona w kompleksowych badaniach na zwierzętach laboratoryjnych. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń toksykologicznych, które mogą wystąpić podczas stosowania tego złożonego preparatu u ludzi.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzono na szczurach i psach, którym podawano doustnie produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd przez okres do sześciu miesięcy. Wyniki tych badań pozwoliły na określenie głównych narządów docelowych dla działań toksycznych oraz ocenę profilu bezpieczeństwa skojarzenia obu substancji aktywnych.²

Wpływ na nerki

Głównym narządem docelowym działania toksycznego skojarzenia olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu były nerki. Obserwacja ta jest zgodna z profilem bezpieczeństwa poszczególnych składników aktywnych, jak również innych leków z tej samej grupy terapeutycznej.³

Zaobserwowano następujące zmiany w funkcjonowaniu nerek:

• Zmiany funkcjonalne – skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem powodowało zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny w surowicy krwi zwierząt laboratoryjnych⁴
• Zmiany histopatologiczne – podawanie dużych dawek preparatu powodowało zmiany zwyrodnieniowe i regeneracyjne kanalików nerkowych u szczurów i psów⁵

Mechanizm nefrotoksyczności związany był prawdopodobnie ze zmianami przepływu krwi przez nerkę. Zmniejszenie perfuzji nerki, będące wynikiem niedociśnienia tętniczego, prowadziło do niedotlenienia kanalików nerkowych i w konsekwencji do zwyrodnienia komórek kanalików.⁶

Wpływ na parametry hematologiczne

Badania przedkliniczne wykazały również wpływ skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem na parametry hematologiczne u szczurów. Obserwowano:

• Zmniejszenie liczby erytrocytów
• Obniżenie stężenia hemoglobiny
• Redukcję wartości hematokrytu

Ponadto zaobserwowano zmniejszenie masy serca u szczurów otrzymujących badane skojarzenie.⁷

Warto podkreślić, że podobne działania obserwowano również w przypadku innych antagonistów receptora AT1 i inhibitorów ACE. Efekty te wynikają najprawdopodobniej z działania farmakologicznego dużych dawek olmesartanu medoksomilu i wydają się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych u ludzi.⁸

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksowe badania genotoksyczności dla:

• Skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem
• Olmesartanu medoksomilu jako pojedynczej substancji
• Hydrochlorotiazydu jako pojedynczej substancji

Wyniki tych badań nie wykazały żadnych istotnych klinicznie cech aktywności genotoksycznej, co stanowi ważny aspekt profilu bezpieczeństwa preparatu.⁹

Potencjał rakotwórczy

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających potencjalne właściwości rakotwórcze skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem na rozwój zarodkowo-płodowy przeprowadzono na myszach i szczurach. Wyniki tych badań wykazały, że:

• Nie obserwowano działania teratogennego u myszy ani szczurów, którym podawano skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem¹¹
• Stwierdzono natomiast toksyczne działanie na płód u szczurów, co manifestowało się istotnym zmniejszeniem masy ciała płodów, gdy ciężarne samice otrzymywały preparaty złożone zawierające olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd¹²

Obserwowane działanie toksyczne na płód jest zgodne z oczekiwanym profilem działania leków z tej grupy farmakologicznej i ma znaczenie kliniczne dla stosowania preparatu u kobiet w ciąży (informacje te są uwzględnione w przeciwwskazaniach oraz ostrzeżeniach dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży).¹³

Kliniczne znaczenie wyników badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych sugerują, że profil bezpieczeństwa skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem jest zgodny z profilem bezpieczeństwa poszczególnych składników oraz innych leków z tej samej grupy terapeutycznej. Obserwowane działania niepożądane wynikają z działania farmakologicznego obu substancji aktywnych i w większości przypadków nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych u ludzi. Szczególną uwagę należy jednak zwrócić na przeciwwskazania dotyczące stosowania preparatu w czasie ciąży ze względu na potencjalne działanie toksyczne na płód.¹⁴