Właściwości farmakodynamiczne leku Revival Plus

Revival Plus to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil (antagonista receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (tiazydowy lek moczopędny). Produkt należy do grupy farmakoterapeutycznej preparatów złożonych zawierających inhibitory konwertazy angiotensyny i diuretyki, kod ATC C09D A08.¹

Mechanizm działania i podstawowe właściwości farmakodynamiczne

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu wykazuje działanie addytywne w obniżaniu ciśnienia tętniczego. Efekt hipotensyjny jest silniejszy niż przy stosowaniu każdej z substancji osobno. Podawany raz na dobę produkt Revival Plus zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia krwi przez pełną dobę, aż do kolejnej dawki.²

Właściwości farmakodynamiczne olmesartanu medoksomilu

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Angiotensyna II pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i jest istotna w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Działania angiotensyny II obejmują skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wytwarzania i uwalniania aldosteronu, stymulację pracy serca oraz zwiększenie wchłaniania zwrotnego sodu w nerkach.³

Olmesartan blokuje działanie angiotensyny II poprzez hamowanie receptora AT1 w tkankach mięśni gładkich naczyń i nadnerczy. Mechanizm działania olmesartanu jest niezależny od źródła i drogi syntezy angiotensyny II. Selektywny antagonizm wobec receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do zwiększenia aktywności reniny w osoczu, podwyższenia stężenia angiotensyny I i II oraz do niewielkiego zmniejszenia osoczowego stężenia aldosteronu.⁴

W leczeniu nadciśnienia olmesartan medoksomil wywołuje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Nie zaobserwowano niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia ani efektu z odbicia (nawrotu nadciśnienia) po nagłym zaprzestaniu terapii.⁵

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia efektywne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny. Podawanie leku raz na dobę daje podobny efekt hipotensyjny jak podawanie tej samej dawki całkowitej w dawkach podzielonych, dwa razy na dobę. Podczas terapii ciągłej maksymalne obniżenie ciśnienia krwi następuje po około 8 tygodniach, choć istotny efekt hipotensyjny obserwuje się już po 2 tygodniach leczenia.⁶

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i chorobowość nie został jeszcze w pełni ustalony.⁷

Badania kliniczne olmesartanu medoksomilu

Badanie ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) przeprowadzono na 4447 pacjentach z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Średni czas obserwacji wynosił 3,2 roku. Pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora dla angiotensyny II.⁸

W odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu, jednak po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym zmniejszenie to nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie placebo.⁹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych incydenty sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zaobserwowano większą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie olmesartanu (15 pacjentów [0,7%]) w porównaniu z placebo (3 pacjentów [0,1%]), przy podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczebnie wyższa w grupie olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), głównie z powodu większej liczby zgonów sercowo-naczyniowych.¹⁰

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) przeprowadzonym w Japonii i Chinach, uczestniczyło 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią. Podczas średnio 3,1-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów z grupy olmesartanu (41,1%) i u 129 pacjentów z grupy placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów (14,2%) leczonych olmesartanem i u 53 pacjentów (18,7%) otrzymujących placebo. Obejmował on: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów z grupy placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).¹²

Właściwości farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tej grupy leków nie jest w pełni wyjaśniony. Tiazydy wpływają na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w równoważnych ilościach.¹³

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do:

• zmniejszenia objętości osocza
• zwiększenia aktywności reniny w osoczu
• zwiększenia wydzielania aldosteronu

W konsekwencji obserwuje się zwiększoną utratę potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy krwi.¹⁴

W mechanizmie działania renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego jednoczesne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II (olmesartanu) zapobiega utracie potasu powodowanej przez tiazydowe leki moczopędne.¹⁵

W przypadku hydrochlorotiazydu, początek działania moczopędnego występuje po około 2 godzinach od podania leku, osiąga maksimum po około 4 godzinach, a efekt utrzymuje się przez około 6-12 godzin.¹⁶

Badania epidemiologiczne wykazały, że długoterminowa monoterapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko śmiertelności i chorobowości sercowo-naczyniowej.¹⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo leku złożonego

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu wykazuje addytywny efekt hipotensyjny, który zwiększa się wraz z dawkami poszczególnych składników. Analiza całościowa badań kontrolowanych placebo wykazała, że podawanie produktów złożonych zawierających 20 mg + 12,5 mg i 20 mg + 25 mg olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem prowadziło średnio (po odjęciu efektu placebo) do obniżenia skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi odpowiednio o 12/7 mm Hg i 16/9 mm Hg.¹⁸

Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na wynik leczenia produktem złożonym zawierającym olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem.¹⁹

U pacjentów, u których monoterapia olmesartanem medoksomilem w dawce 20 mg okazała się niewystarczająca, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dodatkowe obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia krwi mierzonego podczas monitorowania ambulatoryjnego odpowiednio o 7/5 mm Hg i 12/7 mm Hg w porównaniu do wartości wyjściowych. Natomiast w pomiarach konwencjonalnych redukcja ciśnienia wynosiła odpowiednio 11/10 mm Hg i 16/11 mm Hg.²⁰

Skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem utrzymywała się podczas rocznego leczenia. Przerwanie terapii olmesartanem medoksomilem, z lub bez jednoczesnej terapii hydrochlorotiazydem, nie prowadziło do nadciśnienia z odbicia.²¹

Wpływ stosowania leku złożonego zawierającego olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem na śmiertelność i chorobowość sercowo-naczyniową nie został jeszcze w pełni ustalony.²²

Dodatkowe informacje z badań klinicznych

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²³

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁴

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów dla parametrów nerkowych i/lub sercowo-naczyniowych w zakresie chorobowości i śmiertelności. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie aliskirenu w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), raportowano częściej w grupie aliskirenu.²⁷

Ryzyko nowotworów skóry związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z odpowiednimi grupami kontrolnymi (1 430 833 i 172 462 osoby).²⁸

Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym ilorazem szans (OR) na poziomie 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Zaobserwowano wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁹

Inne badanie wykazało możliwy związek między ekspozycją na HCTZ a nowotworami złośliwymi warg (SCC). W tym badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z grupy kontrolnej, stosując strategię doboru jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność między skumulowaną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym narażeniu (~25 000 mg) i do 7,7 (5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg).³⁰