Właściwości farmakokinetyczne Ranolterilu

Tolterodyna, substancja czynna leku Ranolteril, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych zawierających winian tolterodyny w dawkach 1 mg (odpowiadającej 0,68 mg tolterodyny) oraz 2 mg (odpowiadającej 1,37 mg tolterodyny).¹

Parametry wchłaniania

Tolterodyna wchłania się szybko po podaniu doustnym. Zarówno tolterodyna, jak i jej główny metabolit 5-hydroksymetylowy osiągają maksymalne stężenie w surowicy w ciągu 1-3 godzin od podania dawki.² Proces wchłaniania związany jest z efektem pierwszego przejścia w wątrobie, w którym uczestniczy enzym CYP2D6, prowadząc do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej – głównego metabolitu o równoważnej sile działania farmakologicznego.³

Biodostępność tolterodyny jest zróżnicowana w zależności od indywidualnych predyspozycji metabolicznych pacjenta. U osób intensywnie metabolizujących (stanowiących większość populacji) biodostępność bezwzględna wynosi 17%, natomiast u osób słabo metabolizujących (pozbawionych aktywności enzymu CYP2D6) wartość ta wzrasta do 65%.⁴

Istotną informacją kliniczną jest fakt, że pokarm nie wywiera wpływu na dostępność niezwiązanej tolterodyny oraz jej aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego u osób intensywnie metabolizujących, pomimo tego, że stężenie tolterodyny zwiększa się, gdy lek jest przyjmowany z posiłkiem. Podobnie, nie należy oczekiwać klinicznie istotnych zmian u osób słabo metabolizujących tolterodynę.⁵

Dystrybucja leku

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się przede wszystkim z orozomukoidem (kwaśną glikoproteiną α₁). Frakcje niezwiązane stanowią odpowiednio 3,7% dla tolterodyny i 36% dla metabolitu 5-hydroksymetylowego.⁶ Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 litrów, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek.⁷

Metabolizm

Tolterodyna po podaniu doustnym jest intensywnie metabolizowana w wątrobie. W głównym szlaku metabolicznym pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6, którego aktywność prowadzi do powstania metabolitu 5-hydroksymetylowego.⁸ W procesie dalszego metabolizmu powstają: kwas 5-karboksylowy i N-dealkilowane metabolity kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wykrywanych w moczu.⁹

Warto zaznaczyć, że w populacji występuje polimorfizm genetyczny dotyczący aktywności enzymu CYP2D6:

• U większości populacji (osoby intensywnie metabolizujące) metabolizm przebiega głównie z udziałem CYP2D6.¹⁰
• Około 7% populacji charakteryzuje się brakiem aktywności enzymu CYP2D6 (osoby słabo metabolizujące). U tych osób głównym szlakiem metabolicznym jest dealkilacja z udziałem izoenzymu CYP3A4, prowadząca do powstania tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego.¹¹

Metabolit 5-hydroksymetylowy wykazuje aktywność farmakologiczną identyczną jak tolterodyna.¹² Ze względu na różnice w profilu wiązania się z białkami, ekspozycja (AUC) na niezwiązaną tolterodynę u osób słabo metabolizujących jest zbliżona do skojarzonej ekspozycji na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy u pacjentów z aktywnym enzymem CYP2D6, otrzymujących taką samą dawkę leku.¹³ Ta właściwość farmakokinetyczna tłumaczy, dlaczego bezpieczeństwo, tolerancja i odpowiedź kliniczna są zbliżone niezależnie od fenotypu pacjenta.¹⁴

Eliminacja

Okres półtrwania tolterodyny po podaniu w postaci tabletki jest zróżnicowany w zależności od profilu metabolicznego pacjenta i wynosi:

• 2-3 godziny u osób intensywnie metabolizujących
• około 10 godzin u osób słabo metabolizujących (pozbawionych CYP2D6)¹⁵

Stężenie w stanie stacjonarnym uzyskuje się w ciągu dwóch dni od rozpoczęcia podawania leku.¹⁶

Badania radioaktywności po podaniu [14C]-tolterodyny wskazują na następujący profil wydalania leku:

• Około 77% dawki jest wydalane z moczem
• Około 17% dawki jest wydalane z kałem
• Mniej niż 1% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego produktu leczniczego
• Około 4% dawki jest wydalane w postaci metabolitu 5-hydroksymetylowego
• Metabolit karboksylowany i odpowiadający mu metabolit dealkilowany stanowią odpowiednio około 51% i 29% leku wydalanego z moczem¹⁷

W zakresie dawek terapeutycznych farmakokinetyka leku wykazuje liniowość.¹⁸

Parametry farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i metabolit 5-hydroksymetylowy jest około 2-krotnie większa w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest 2-krotnie większa niż u osób z prawidłową funkcją nerek. U tych pacjentów stężenie innych metabolitów w osoczu było wyraźnie zwiększone (do 12 razy), choć znaczenie kliniczne tego zjawiska pozostaje nieznane.²⁰ Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o charakterze łagodnym do umiarkowanego.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka tolterodyny charakteryzuje się specyficznymi cechami w populacji pediatrycznej:

• Działanie danej dawki substancji czynnej (w mg) jest podobne u młodzieży i pacjentów dorosłych.²²
• Średnia ekspozycja na daną dawkę (w mg) substancji czynnej jest w przybliżeniu dwa razy większa u dzieci w wieku od 5 do 10 lat niż u dorosłych.²³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych u osób różniących się profilem metabolicznym