Właściwości farmakodynamiczne

Tolterodyna, substancja czynna produktu leczniczego Ranolteril, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwskurczowych działających na układ moczowy (kod ATC: G04BD07). Charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania i profilem farmakodynamicznym, które determinują jej skuteczność kliniczną w leczeniu zaburzeń funkcji pęcherza moczowego.¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako kompetycyjny, wybiórczy antagonista receptora muskarynowego. Istotną cechą tego związku jest większa selektywność działania w stosunku do pęcherza moczowego niż do ślinianek, co zostało potwierdzone w badaniach in vivo. Ta selektywność tkankowa stanowi istotną przewagę terapeutyczną, gdyż pozwala na uzyskanie pożądanego efektu klinicznego przy jednoczesnym zminimalizowaniu działań niepożądanych związanych z blokadą receptorów muskarynowych w innych narządach.²

Profil farmakodynamiczny metabolitów

W procesie metabolizmu tolterodyny powstaje pochodna 5-hydroksymetylowa, która wykazuje podobny profil farmakologiczny do związku macierzystego. U pacjentów z intensywnym metabolizmem tolterodyny, ten metabolit w znaczącym stopniu odpowiada za efekt terapeutyczny leku. Jest to istotna informacja z punktu widzenia skuteczności klinicznej, ponieważ wskazuje, że działanie lecznicze jest utrzymane nawet u osób szybko metabolizujących substancję czynną.³

Skuteczność kliniczna

Efekt terapeutyczny tolterodyny pojawia się stosunkowo szybko, gdyż już po 4 tygodniach stosowania można oczekiwać widocznych rezultatów leczenia. Jest to istotna informacja dla lekarzy i pacjentów, pozwalająca na właściwą ocenę skuteczności rozpoczętej terapii.⁴

Skuteczność kliniczna tolterodyny została potwierdzona w badaniach klinicznych trwających 4 i 12 tygodni, w których oceniano różne parametry funkcji pęcherza moczowego. Poniższa tabela przedstawia wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg podawanej dwa razy na dobę w porównaniu z placebo:

Przedstawione dane wskazują na znaczącą poprawę w zakresie kluczowych parametrów funkcji pęcherza moczowego podczas stosowania tolterodyny. Szczególnie istotne jest zmniejszenie częstości mikcji oraz zwiększenie średniej objętości oddawanego moczu, co przekłada się na poprawę jakości życia pacjentów.⁵

Skuteczność w zależności od rodzaju naglącego parcia

Tolterodyna była również oceniana u pacjentów z różnymi postaciami naglącego parcia na mocz, którzy zostali podzieleni na grupy na podstawie badań urodynamicznych. Pacjentów przydzielono do grup z urodynamicznie dodatnią (postać ruchowa parć naglących) lub urodynamicznie ujemną (postać czuciowa parć naglących) postacią choroby. W ramach każdej z tych grup pacjenci otrzymywali losowo tolterodynę lub placebo. Badania nie dostarczyły jednoznacznych dowodów na przewagę tolterodyny nad placebo u pacjentów z postacią czuciową naglącego parcia na mocz.⁶

Wpływ na odstęp QT

Ze względu na potencjalne ryzyko kardiologiczne związane z lekami przeciwcholinergicznymi, przeprowadzono szczegółowe badania wpływu tolterodyny na odstęp QT w zapisie EKG. Analizy wyników badań EKG u ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w wieku podeszłym oraz z istniejącą wcześniej chorobą sercowo-naczyniową, nie wykazały istotnych statystycznie różnic w zakresie zmian odstępu QT między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą otrzymującą placebo.⁷

Dodatkowo przeprowadzono szczegółowe badanie u 48 zdrowych ochotników obu płci w wieku od 18 do 55 lat, którym podawano tolterodynę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po jednej godzinie) wykazały:

• Wydłużenie odstępu QT średnio o 5 ms dla dawki 2 mg dwa razy na dobę⁸
• Wydłużenie odstępu QT średnio o 11,8 ms dla dawki 4 mg dwa razy na dobę⁹
• Wydłużenie odstępu QT średnio o 19,3 ms dla moksyfloksacyny (400 mg), która była zastosowana jako aktywny, wewnętrzny czynnik kontrolujący¹⁰

Model farmakokinetyczny i/lub farmakodynamiczny wskazuje, że wydłużenie odstępu QTc u pacjentów wolno metabolizujących (pozbawionych enzymu CYP2D6), którzy otrzymują tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę, jest porównywalne z wydłużeniem obserwowanym u pacjentów szybko metabolizujących, otrzymujących dawkę 4 mg dwa razy na dobę. Co istotne, przy zastosowaniu obu dawek, u żadnego z uczestników badania, niezależnie od ich profilu metabolicznego, nie doszło do wydłużenia odstępu QTcF powyżej 500 ms lub jego wydłużenia o ponad 60 ms względem wartości wyjściowej.¹¹

Warto podkreślić, że dawka 4 mg dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej największej ekspozycji (Cmax) uzyskanej po podaniu największej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci kapsułek o powolnym uwalnianiu. Ta informacja ma istotne znaczenie dla oceny bezpieczeństwa kardiologicznego leku, nawet przy zastosowaniu wyższych dawek.¹²

Stosowanie u dzieci

Skuteczność stosowania tolterodyny u dzieci nie została dotychczas jednoznacznie ustalona. Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badania fazy III, trwające 12 tygodni, z zastosowaniem tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 dzieci (tolterodynę zastosowano u 486 pacjentów, placebo u 224) w wieku od 5 do 10 lat z objawami nietrzymania moczu z powodu parć naglących i częstomoczu.¹³

Wyniki tych badań nie wykazały istotnej różnicy między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo w zakresie zmiany liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień w stosunku do wartości wyjściowych. Z tego powodu stosowanie tolterodyny w populacji pediatrycznej nie jest zalecane.¹⁴