Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kod ATC C09AA05. Jako substancja lecznicza pełni istotną rolę w regulacji ciśnienia tętniczego oraz wykazuje działanie kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Ramipryl jest prolekiem, który po podaniu ulega przekształceniu w aktywny metabolit – ramiprylat. Mechanizm działania ramiprylu polega na hamowaniu enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron oraz metabolizmie bradykininy. W warunkach fizjologicznych katalizuje on:

• Konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o działaniu wazokonstrykcyjnym)
• Rozpad bradykininy (substancji o działaniu wazodylatacyjnym)

Hamowanie tego enzymu przez ramiprylat prowadzi zatem do dwóch głównych efektów: zmniejszenia wytwarzania angiotensyny II oraz zahamowania rozkładu bradykininy. Konsekwencją tych procesów jest rozszerzenie naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ramiprylat wpływa na zmniejszenie wydzielania aldosteronu, który jest uwalniany pod wpływem angiotensyny II.²

Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest zazwyczaj słabsza u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się niską aktywnością reninową osocza) w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Właściwości hipotensyjne

Głównym efektem farmakodynamicznym ramiprylu jest wyraźne obniżenie obwodowego oporu tętniczego. Ten efekt występuje bez istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki oraz szybkości przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje zmniejszeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, przy czym nie obserwuje się kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.⁴

Dynamika działania ramiprylu charakteryzuje się określoną sekwencją czasową:

• Początek działania hipotensyjnego pojedynczej dawki ramiprylu obserwuje się po 1-2 godzinach od podania doustnego
• Maksymalny efekt działania pojedynczej dawki występuje w ciągu 3-6 godzin od podania doustnego
• Działanie hipotensyjne pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny
• Maksymalny efekt hipotensyjny przy terapii ciągłej pojawia się po 3-4 tygodniach stosowania

Istotną cechą terapii ramiprylem jest trwałość efektu hipotensyjnego w długoterminowej terapii. Wykazano, że działanie obniżające ciśnienie tętnicze utrzymuje się przez okres do 2 lat ciągłego leczenia. Warto podkreślić, że nagłe odstawienie ramiprylu nie wywołuje zjawiska z odbicia, czyli szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego, co stanowi istotną przewagę kliniczną.⁵

Wpływ na pacjentów z niewydolnością serca

Ramipryl wykazał skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), którzy byli leczeni diuretykami oraz opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Badania potwierdziły korzystny wpływ ramiprylu na następujące parametry hemodynamiczne:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Redukcja całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa wskaźnika sercowego

Ponadto, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co stanowi dodatkowy korzystny efekt w terapii niewydolności serca.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym i działanie ochronne na nerki

Znaczącym dowodem na skuteczność ramiprylu w prewencji chorób sercowo-naczyniowych jest badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Było to badanie prewencyjne z kontrolą placebo, w którym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby sercowo-naczyniowej. Do badania kwalifikowano pacjentów:

• Po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar lub choroba naczyń obwodowych)
• Z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, zmniejszone stężenie HDL lub palenie tytoniu)

Wyniki badania HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do placebo.⁷

W ramach badania HOPE przeprowadzono również podbadanie MICRO-HOPE, które skupiało się na ocenie wpływu ramiprylu u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicy wieku), w większości z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Analiza wykazała znaczące zmniejszenie ryzyka wystąpienia jawnej nefropatii: u 6,5% uczestników przyjmujących ramipryl w porównaniu do 8,4% przyjmujących placebo, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁸

Wpływ na nefropatię niecukrzycową – badanie REIN

Badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z kontrolą placebo, prowadzonym w równoległych grupach metodą podwójnie ślepej próby. Celem badania była ocena wpływu ramiprylu na spowolnienie tempa zmniejszenia filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z:

• Prawidłowym ciśnieniem tętniczym lub nadciśnieniem
• Wiekiem od 18 do 70 lat
• Łagodną (średnia utrata białka z moczem > 1 i < 3 g/24 h) lub ciężką proteinurią (≥ 3 g/24 h) wywołaną przewlekłą nefropatią niecukrzycową

Główna analiza obejmująca pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazała, że średni wskaźnik spowolnienia tempa zmniejszenia filtracji kłębuszkowej na miesiąc był istotnie niższy w grupie otrzymującej ramipryl w porównaniu do placebo: -0,54 (0,66) ml/min/miesiąc wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p = 0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, złożony drugorzędowy punkt końcowy, obejmujący podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek (wymagającą dializy lub przeszczepu), wystąpił u 23,1% pacjentów przyjmujących ramipryl w porównaniu do 45,5% w grupie placebo (p = 0,02). ^{1 i 9}

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W kontekście szerszej analizy skuteczności i bezpieczeństwa inhibitorów układu RAA, przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁰

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹¹

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych i/lub wyników w zakresie chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy stosowaniu terapii skojarzonej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne i wskazują, że u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie tych dwóch grup leków.¹²

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) również dostarczyło istotnych danych dotyczących bezpieczeństwa podwójnej blokady układu RAA. Badanie to oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym:

• Zgonów sercowo-naczyniowych
• Udarów mózgu
• Ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie, niewydolność nerek)

Wyniki te potwierdzają zalecenia dotyczące unikania jednoczesnego stosowania leków blokujących układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹³

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Terapię ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.¹⁴

Wyniki badania, po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, wykazały, że:

• Umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%
• Umieralność w grupie pacjentów leczonych placebo wynosiła 22,6%

Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI [11%-40%]). Wyniki te potwierdzają istotne znaczenie ramiprylu w prewencji wtórnej po ostrym zawale mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z objawami niewydolności serca.¹⁵

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo ramiprylu oceniano w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej.

W pierwszym badaniu, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby kontrolowanym placebo, wzięło udział 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali różne dawki ramiprylu (małą, średnią lub dużą) dostosowane do masy ciała, odpowiadające dawkom u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Wyniki wykazały, że:

• Ramipryl po czterotygodniowej terapii nie był skuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• W największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• W średniej i dużej dawce ramipryl znacząco zmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

W drugim badaniu, będącym randomizowanym badaniem odstawienia ramiprylu, wzięło udział 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). Badani otrzymywali coraz większe dawki ramiprylu przez 4 tygodnie: małą (0,625 mg – 2,5 mg), średnią (2,5 mg – 10 mg) lub dużą (5 mg – 20 mg), w zależności od masy ciała. W tym badaniu:

• Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu zmniejszeniu
• Nie zaobserwowano istotnego statystycznie powrotu do wartości wyjściowych dla żadnej z badanych dawek
• Nie stwierdzono liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu u pacjentów pediatrycznych

Wyniki te sugerują, że skuteczność ramiprylu w populacji pediatrycznej może różnić się od obserwowanej u dorosłych, a odpowiedź na lek może być zależna od konkretnych okoliczności klinicznych i zastosowanego dawkowania.¹⁶