Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania preparatu Prostavasin 60

Przedkliniczne badania alprostadylu, substancji czynnej preparatu Prostavasin 60, dostarczają szczegółowych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed zastosowaniem klinicznym. Dane te obejmują szereg badań toksykologicznych oraz ocenę potencjału mutagennego, rakotwórczego i wpływu na reprodukcję.¹

Badania toksykologiczne

Toksyczność po podaniu jednokrotnym (toksyczność ostra)

W badaniach toksyczności ostrej alprostadylu, substancji czynnej preparatu Prostavasin 60, określono przybliżoną dawkę śmiertelną LD₅₀ (medianę) po pojedynczym, szybkim wlewie dożylnym lub dotętniczym:²

• U myszy i szczurów: około 20 mg/kg masy ciała
• U psów: 15 mg/kg masy ciała

Obserwowane objawy toksyczności alprostadylu obejmowały: zwolnienie oddechu, zaczerwienienie skóry oraz biegunkę.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym (toksyczność przewlekła)

Przeprowadzono szereg badań toksyczności przewlekłej alprostadylu u szczurów i psów, stosując różne drogi podania (dotętniczo, dożylnie i dootrzewnowo) przez okres do 6 miesięcy.⁴

Badania na szczurach wykazały:

• Przy codziennym podawaniu dożylnym w szybkim wlewie przez okres 3 miesięcy, pierwsze objawy toksyczności pojawiły się po dawkach rzędu 60 μg/kg masy ciała na dobę.⁵
• Przy codziennym podawaniu dootrzewnowo w dawkach 50-100 μg/kg masy ciała na dobę przez okres 6 miesięcy, nie wystąpiły żadne reakcje toksyczności.⁶
• Po bardzo toksycznych dawkach (np. 6 mg alprostadylu/kg masy ciała) narządami najbardziej narażonymi na szkodliwy wpływ alprostadylu były jądra i nerki.⁷

Badania na psach wykazały:

• Przy codziennym podawaniu w dawkach 3,6-36 μg/kg masy ciała na dobę w 6-godzinnych wlewach dotętniczych przez okres 30 dni, nie obserwowano objawów toksyczności.⁸
• Przy codziennym podawaniu w dawkach 15-45 μg/kg masy ciała na dobę w 2-godzinnych wlewach dożylnych przez okres 6 miesięcy, również nie obserwowano żadnych objawów toksyczności.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

W serii przeprowadzonych badań mutagenności nie wykazano działania mutagennego alprostadylu ani α-cyklodekstryny.¹⁰ Na podstawie wyników badań przewlekłej toksyczności i mutagenności, przeprowadzonych przy zalecanym okresie stosowania, ryzyko działania rakotwórczego zostało ocenione jako bardzo małe. W związku z tym, przeprowadzanie dodatkowych badań dotyczących rakotwórczości uznano za niekonieczne.¹¹

Wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem alprostadylu na rozrodczość przeprowadzono na szczurach i królikach z następującymi wynikami:¹²

• Nie wykazano żadnego działania teratogennego (wpływającego na rozwój płodu) alprostadylu i α-cyklodekstryny.
• Śmiertelność płodów i opóźnienie rozwoju obserwowano u królików i szczurów po podaniu 5 mg alprostadylu/kg masy ciała na dobę.¹³
• Dobowe dawki 0,2 mg alprostadylu/kg masy ciała podawane szczurom powodowały zaburzenia w zagnieżdżaniu się zarodka w macicy.¹⁴
• Alprostadyl nie wywierał wpływu na płodność ani na rozwój narodzonego potomstwa.¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Prostavasin 60 u kobiet w ciąży i karmiących piersią.¹⁶ Udokumentowano jednak, że podawanie dużych dawek alprostadylu w końcowym okresie ciąży może powodować przedwczesne skurcze macicy i wywoływać poronienie. Z tego powodu stosowanie produktu Prostavasin 60 jest bezwzględnie przeciwwskazane w ostatnim trymestrze ciąży.¹⁷