Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu z argininą

Peryndopryl z argininą należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (preparaty proste), oznaczonej kodem ATC: C09AA04. Jest substancją aktywną preparatu Prestarium 5 mg w postaci tabletek powlekanych, gdzie jedna tabletka zawiera 3,395 mg peryndoprylu, co odpowiada 5 mg peryndoprylu z argininą.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym konwertujący, określany również jako kinaza, jest egzopeptydazą spełniającą dwie kluczowe funkcje: przekształca angiotensynę I w substancję kurczącą naczynia (angiotensynę II) oraz rozkłada bradykininę – substancję rozszerzającą naczynia – do nieaktywnych heptapeptydów.²

Blokada aktywności ACE prowadzi do następujących efektów farmakodynamicznych:

• Zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu³
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zniesienie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)⁴
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu⁵
• Zwiększenia aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreina-kinina (i przez to także aktywację układu prostaglandyn)⁶

Ten ostatni mechanizm może być częściowo odpowiedzialny zarówno za obniżanie ciśnienia tętniczego, jak i za pewne działania niepożądane, np. kaszel.⁷

Istotnym aspektem farmakodynamicznym jest fakt, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat, podczas gdy inne metabolity nie wykazują in vitro hamującego wpływu na aktywność ACE.⁸

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego – od łagodnego, przez umiarkowane, do ciężkiego. Powoduje redukcję zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, w pozycji leżącej oraz stojącej.⁹

Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego opiera się na:

• Zmniejszeniu oporu obwodowego, co bezpośrednio obniża ciśnienie tętnicze¹⁰
• Zwiększeniu przepływu obwodowego, bez wpływu na częstość pracy serca¹¹
• Zwiększeniu przepływu krwi przez nerki, przy zachowaniu niezmienionej filtracji kłębuszkowej (GFR)¹²

Działanie przeciwnadciśnieniowe peryndoprylu charakteryzuje się określonym profilem czasowym:

• Maksymalny efekt występuje po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki¹³
• Działanie utrzymuje się przez 24 godziny¹⁴
• Efekty minimalne osiągają około 87-100% wartości efektów maksymalnych¹⁵

Obniżenie ciśnienia tętniczego występuje szybko po podaniu leku. U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się długotrwale bez wystąpienia tachyfilaksji (zjawiska osłabienia działania leku podczas długotrwałego stosowania).¹⁶

Odstawienie peryndoprylu nie powoduje efektu z odbicia (rebound effect), co stanowi ważną zaletę terapeutyczną.¹⁷

Działanie na serce i naczynia

Peryndopryl wywiera korzystny wpływ na układ sercowo-naczyniowy poprzez:

• Zmniejszenie przerostu lewej komory serca¹⁸
• Poprawę elastyczności dużych tętnic¹⁹
• Zmniejszenie stosunku grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach²⁰

Połączenie peryndoprylu z tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje synergiczne działanie typu addycyjnego, co zwiększa skuteczność terapeutyczną.²¹

Wpływ na niewydolność serca

U pacjentów z niewydolnością serca peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez redukcję obciążenia następczego (afterload) oraz obciążenia wstępnego (preload).²²

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały korzystne zmiany hemodynamiczne:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory²³
• Redukcję całkowitego oporu obwodowego²⁴
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego²⁵

Co istotne, po pierwszym podaniu 2,5 mg peryndoprylu z argininą pacjentom z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, nie obserwowano znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, co świadczy o bezpieczeństwie stosowania leku w tej grupie chorych.²⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne w stabilnej chorobie wieńcowej

Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie EUROPA (European trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które trwało 4 lata i objęło 12 218 pacjentów powyżej 18 roku życia.²⁷

Uczestnicy badania zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110)²⁸
• Grupa otrzymująca placebo (n=6108)²⁹

Populacja badana obejmowała pacjentów z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Około 90% uczestników badania przebyło wcześniej zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.³⁰

Większość pacjentów otrzymywała lek badany dodatkowo do standardowego leczenia obejmującego:

• Leki przeciwpłytkowe
• Leki zmniejszające stężenie lipidów
• Beta-adrenolityki³¹

Głównym kryterium oceny skuteczności było połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją.³²

Wyniki badania EUROPA wykazały, że:

• Leczenie peryndoprylem (8 mg tert-butyloaminy, równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001)<sup data-drug="Prestarium 5 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p 33
• U pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo, obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001)<sup data-drug="Prestarium 5 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 34

Badania podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – analizowały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.³⁵

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych³⁶

Natomiast badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.³⁷

Wyniki obu badań wykazały:

• Brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej³⁸
• Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią³⁹

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.⁴⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia nie zostały definitywnie określone.⁴¹

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosił > 30 ml/min/1,73 m². ^{30 ml/min/1,73 m2″>42}

Pacjenci pediatryczni otrzymywali peryndopryl w następujący sposób:

• Średnia dawka wynosiła 0,07 mg/kg masy ciała⁴³
• Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego⁴⁴
• Maksymalna dawka wynosiła 0,135 mg/kg mc./dobę⁴⁵

Spośród 62 włączonych pacjentów, 59 ukończyło okres 3 miesięcy badania, a 36 pacjentów przeszło do przedłużonej fazy badania i było obserwowanych przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące).⁴⁶

Wyniki badania wykazały, że:

• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi⁴⁷
• U pacjentów wcześniej nieleczonych zaobserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego⁴⁸
• Ponad 75% dzieci osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95. percentyla podczas ostatniej oceny⁴⁹
• Profil bezpieczeństwa był zgodny z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu⁵⁰