Właściwości farmakodynamiczne leku peryndopryl

Peryndopryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (kod ATC: C09AA04). Jest stosowany jako preparat prosty w różnych wskazaniach, głównie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i stabilnej choroby wieńcowej. Właściwości farmakodynamiczne tego leku obejmują złożone mechanizmy działania, które przekładają się na jego skuteczność kliniczną.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym ten jest egzopeptydazą pełniącą dwie kluczowe funkcje w organizmie: umożliwia konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji kurczającej naczynia) oraz powoduje rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zablokowanie aktywności ACE prowadzi do następujących efektów biochemicznych:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu
• Zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przez to także aktywację układu prostaglandyn)³

Warto podkreślić, że peryndopryl działa poprzez swój czynny metabolit, peryndoprylat. Pozostałe metabolity peryndoprylu nie wykazują in vitro zdolności hamowania aktywności enzymu konwertującego angiotensynę.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego we wszystkich jego stopniach: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje zmniejszenie wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżąca lub stojąca).⁵

Mechanizm obniżania ciśnienia tętniczego przez peryndopryl polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia przepływu obwodowego krwi, bez wpływu na częstość pracy serca. Obserwuje się również zwiększenie przepływu krwi przez nerki, podczas gdy filtracja kłębuszkowa (GFR) zazwyczaj pozostaje niezmieniona.⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się następującymi cechami:

• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4 do 6 godzinach po przyjęciu pojedynczej dawki
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez pełne 24 godziny
• Efekty minimalne osiągają około 87% do 100% wartości efektów maksymalnych
• Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko
• U pacjentów reagujących na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez wystąpienia tachyfilaksji
• Odstawienie leku nie powoduje efektu z odbicia (rebound)⁷

Wpływ na strukturę naczyń i mięśnia sercowego

Peryndopryl wywiera korzystny wpływ na strukturę układu sercowo-naczyniowego:

• Zmniejsza przerost lewej komory serca
• Poprawia elastyczność dużych tętnic
• Zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach⁸

Interakcje farmakodynamiczne

Wspomagające leczenie peryndoprylem w połączeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi wywołuje działanie synergiczne typu addycyjnego. Dodatkowo, taka kombinacja terapeutyczna zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii, która może być wywołana przez same leki moczopędne.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Stabilna choroba wieńcowa – badanie EUROPA

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową było wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie EUROPA. Było to badanie kontrolowane placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, trwające 4 lata, w którym wzięło udział 12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) (n=6110)
• Grupa otrzymująca placebo (n=6108)¹⁰

Populacja badana miała potwierdzoną chorobę wieńcową przy braku klinicznych objawów niewydolności serca. Aż 90% pacjentów przebyło zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Większość uczestników otrzymywała badany lek dodatkowo do leczenia konwencjonalnego, które obejmowało leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.¹¹

Główne kryterium skuteczności w badaniu stanowiło złożone z trzech elementów: śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów serca niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Wyniki badania wykazały, że:

• Leczenie peryndoprylem spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001)
• U pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo, obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001)<sup data-drug="Prestarium 10 mg" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Główne kryterium skuteczności stanowiło połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, oraz zawałów serca niezakończonych zgonem i (lub) zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją. Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001). U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 12

Dane dotyczące podwójnej blokady układu RAAS

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE (do których należy peryndopryl) z antagonistami receptora angiotensyny II:

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej grupy tych leków. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo, w tym:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Zwiększona częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie określono w pełni bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia.¹⁵

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne na grupie 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m². Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 0,135 mg/kg mc./dobę. ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę.”>16}

Z badania tego wynika, że:

• 59 pacjentów ukończyło pełny okres 3 miesięcy badania
• 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania (obserwacja przez co najmniej 24 miesiące, średni okres badania wyniósł 44 miesiące)
• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stałe od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi
• U pacjentów uprzednio nieleczonych obserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego
• Ponad 75% dzieci miało skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 percentyla podczas swojej ostatniej oceny
• Profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu¹⁷