Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pregabalin Reddy

Pregabalina została poddana szeregowi badań przedklinicznych, które dostarczyły kompleksowych danych na temat bezpieczeństwa tego związku. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę wyników tych badań, obejmującą badania farmakologiczne, toksykologiczne, teratogenne, wpływ na rozrodczość, badania genotoksyczności oraz karcynogenności.

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających tym stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazał istotnych zagrożeń dla funkcji życiowych organizmu.¹

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Objawy obejmowały:

• Zmniejszenie aktywności ruchowej
• Nadmierną aktywność
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)

Efekty te obserwowano przy ekspozycji na lek przekraczającej dawki stosowane klinicznie.²

Istotnym znaleziskiem był zwiększony wskaźnik występowania zaniku siatkówki u starszych szczurów albinotycznych, który obserwowano po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi przy maksymalnych dawkach klinicznych.³

Badania teratogenności i rozwoju prenatalnego

Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików. Oznacza to, że substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów tych gatunków zwierząt.⁴

Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie przy zastosowaniu dawek znacząco większych od tych stosowanych terapeutycznie u ludzi.⁵

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale dopiero przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{Badania wpływu na rozrodczość}

Badania wpływu pregabaliny na rozrodczość wykazały:

• Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczurów obserwowano wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą u ludzi⁷
• Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia był przemijający⁸
• Efekty te występowały wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję terapeutyczną lub były związane z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów⁹

Na podstawie tych danych uznano, że obserwowane zmiany nie mają znaczenia klinicznego lub mają minimalne znaczenie kliniczne dla ludzi.¹⁰

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny pregabaliny został zbadany w serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki wszystkich przeprowadzonych testów wskazują jednoznacznie, że pregabalina nie wykazuje działania genotoksycznego, co oznacza, że substancja ta nie uszkadza materiału genetycznego komórek.¹¹

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania karcynogenności pregabaliny na szczurach i myszach. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg¹²
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi¹³
• Przy wyższych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma)¹⁴

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę wymienia się zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały ani u szczurów, ani u ludzi.¹⁵

Na podstawie dostępnych danych nie ma dowodów, które wskazywałyby na istnienie ryzyka karcynogennego u ludzi.¹⁶

Toksyczność u młodych zwierząt

Badania przeprowadzone na młodych szczurach wykazały, że rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo od tych obserwowanych u szczurów dorosłych, jednakże młode szczury okazały się bardziej wrażliwe na działanie leku.¹⁷

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano:

• Objawy kliniczne dotyczące OUN – nadreaktywność i bruksizm (zgrzytanie zębami)¹⁸
• Zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała¹⁹
• Wpływ na cykl rozrodczy po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi²⁰
• Osłabienie reakcji na dźwięk 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi²¹

Warto podkreślić, że osłabienie reakcji na dźwięk nie było widoczne po upływie dziewięciu tygodni od ekspozycji, co wskazuje na odwracalny charakter tego efektu.²²

Podsumowanie danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa pregabaliny wykazały, że substancja ta jest ogólnie dobrze tolerowana przy dawkach odpowiadających tym stosowanym klinicznie. Większość efektów toksycznych obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Pregabalina nie wykazuje działania teratogennego, genotoksycznego ani karcynogennego przy dawkach porównywalnych do stosowanych u ludzi. Wpływ na rozrodczość oraz specyficzne efekty u młodych zwierząt obserwowano głównie przy wysokich dawkach, przekraczających ekspozycję terapeutyczną, a w wielu przypadkach efekty te miały charakter odwracalny.