Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina (Pregabalin Reddy) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanej jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX16). Substancja aktywna pregabalina to pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładnie kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm działania pregabaliny polega na specyficznym wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białko α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Interakcja ta stanowi podstawę działania terapeutycznego leku w różnych wskazaniach klinicznych.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w leczeniu bólu neuropatycznego

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu kilku typów bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań obejmujących inne modele bólu neuropatycznego.³

Preparat był oceniany w 10 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających do 13 tygodni przy schemacie dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz w badaniach trwających do 8 tygodni przy dawkowaniu trzy razy na dobę (TID). Analiza wyników wykazała, że oba schematy dawkowania charakteryzowały się podobnymi profilami bezpieczeństwa i skuteczności.⁴

Istotnym aspektem działania pregabaliny jest szybki początek efektu przeciwbólowego. W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, zaobserwowano zmniejszenie nasilenia bólu już w pierwszym tygodniu terapii. Co ważne, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania.⁵

Wyniki kontrolowanych badań klinicznych w obwodowym bólu neuropatycznym wykazały, że u 35% pacjentów leczonych pregabaliną odnotowano poprawę o co najmniej 50% w skali oceny bólu, podczas gdy w grupie placebo taki efekt uzyskano jedynie u 18% pacjentów. Analiza zależności efektu od występowania działań niepożądanych wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności, podobną poprawę obserwowano u 33% przyjmujących pregabalinę i 18% otrzymujących placebo. Natomiast wśród pacjentów zgłaszających senność, odsetek osób z poprawą wynosił 48% w grupie leczonej pregabaliną i tylko 16% w grupie placebo.⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z ośrodkowym bólem neuropatycznym znacząco większy odsetek pacjentów leczonych pregabaliną (22%) w porównaniu do grupy placebo (7%) uzyskał poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o co najmniej 50%.⁷

Skuteczność w padaczce – terapia skojarzona

Pregabalina była oceniana jako lek wspomagający w leczeniu padaczki w trzech kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, lek podawano według schematów dawkowania BID lub TID, które wykazały porównywalne profile bezpieczeństwa i skuteczności.⁸

Istotnym aspektem działania przeciwpadaczkowego pregabaliny jest szybki początek efektu terapeutycznego. Zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia.⁹

Skuteczność w padaczce u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie zostały jednoznacznie określone. W badaniu farmakokinetyki i tolerancji z udziałem pacjentów pediatrycznych z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65) obserwowane działania niepożądane były zbliżone do tych występujących u dorosłych.¹⁰

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających pregabalinę u dzieci i młodzieży, w tym:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów pediatrycznych w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo obejmujące 175 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania bezpieczeństwa z udziałem odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie określonych działań niepożądanych u dzieci, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w porównaniu do badań przeprowadzonych u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) zastosowano trzy grupy terapeutyczne: pregabalina 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), pregabalina 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) oraz placebo. Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynosił odpowiednio:

• 40,6% w grupie pregabaliny 10 mg/kg mc./dobę (p=0,0068 vs placebo)
• 29,1% w grupie pregabaliny 2,5 mg/kg mc./dobę (p=0,2600 vs placebo)
• 22,6% w grupie placebo

Wyniki te wskazują na zależną od dawki skuteczność pregabaliny u dzieci z napadami częściowymi, przy czym istotną statystycznie skuteczność wykazano tylko dla dawki wyższej.¹²

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem młodszych dzieci (od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) pacjentów przydzielono do grup otrzymujących pregabalinę w dawkach 7 mg/kg mc./dobę, 14 mg/kg mc./dobę lub placebo. Analiza wyników wykazała, że:

• Mediana całodobowej częstości napadów przed leczeniem i w trakcie wizyty końcowej wynosiła odpowiednio 4,7 i 3,8 w grupie pregabaliny 7 mg/kg mc./dobę
• W grupie pregabaliny 14 mg/kg mc./dobę wartości te wynosiły 5,4 i 1,4
• W grupie placebo odnotowano wartości 2,9 i 2,3

Statystycznie istotne zmniejszenie (przekształconej logarytmicznie) częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo uzyskano tylko w grupie otrzymującej wyższą dawkę pregabaliny (14 mg/kg mc./dobę, p=0,0223). Niższa dawka (7 mg/kg mc./dobę) nie przyniosła istotnej poprawy w porównaniu z placebo.¹³

Przeprowadzono również 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 219 pacjentów w wieku od 5 do 65 lat (w tym 66 pacjentów w wieku 5-16 lat) z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Pacjentów przydzielono do grup otrzymujących pregabalinę w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę), 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo jako terapię wspomagającą. Odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją częstości napadów PGTC był podobny we wszystkich grupach i wynosił odpowiednio 41,3%, 38,9% i 41,7%, co wskazuje na brak istotnych różnic w skuteczności między grupami.¹⁴

Monoterapia padaczki (pacjenci nowo zdiagnozowani)

Pregabalina została oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano według schematu dawkowania BID. Badanie to nie wykazało równoważności pregabaliny względem lamotryginy w odniesieniu do głównego punktu końcowego, którym był 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Niemniej jednak, zarówno pregabalina, jak i lamotrygina charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Skuteczność w uogólnionych zaburzeniach lękowych

Pregabalina była szeroko badana w kontekście leczenia uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) w następujących badaniach klinicznych:

• Sześć kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• Długoterminowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Podobnie jak w przypadku innych wskazań, korzystny efekt terapeutyczny pregabaliny w leczeniu GAD obserwowano już we wczesnej fazie leczenia. Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), było zauważalne już w pierwszym tygodniu terapii.¹⁶

W kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 4-8 tygodni istotnie większy odsetek pacjentów leczonych pregabaliną (52%) w porównaniu do grupy placebo (38%) uzyskał poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego.¹⁷

Bezpieczeństwo okulistyczne

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie występowało częściej u pacjentów leczonych pregabaliną niż u pacjentów otrzymujących placebo. W większości przypadków objaw ten ustępował wraz z kontynuacją leczenia. W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa okulistycznego przeprowadzono badania specjalistyczne u ponad 3600 pacjentów, które obejmowały:

• Badania ostrości widzenia
• Formalne badania pola widzenia
• Badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

Wyniki tych badań wykazały:

• Zmniejszenie ostrości widzenia u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów leczonych pregabaliną i u 11,7% pacjentów otrzymujących placebo
• Zmiany w badaniach dna oka stwierdzono u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów otrzymujących placebo

Różnice te nie były znaczne klinicznie i wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa okulistycznego pregabaliny.¹⁸