Właściwości farmakokinetyczne leku Pregabalin Reddy

Farmakokinetyka pregabaliny charakteryzuje się podobnym profilem zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Oznacza to, że właściwości farmakokinetyczne pregabaliny są stabilne i przewidywalne w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Pregabalina jest substancją charakteryzującą się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu zaledwie 1 godziny po podaniu zarówno dawki pojedynczej, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi ≥90%, co świadczy o skutecznym wchłanianiu substancji czynnej do krwiobiegu. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest fakt, że jej biodostępność jest niezależna od zastosowanej dawki.²

Przy podawaniu dawek wielokrotnych stan stacjonarny (czyli równowaga między dawką przyjmowaną a wydalaną) zostaje osiągnięty po 24-48 godzinach od rozpoczęcia leczenia. Warto zaznaczyć, że jednoczesne podawanie pregabaliny z pokarmem wpływa na szybkość jej wchłaniania, co objawia się zmniejszeniem Cmax o około 25-30% oraz opóźnieniem czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Zmiana ta nie ma jednak istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania pregabaliny, dlatego lek może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i bez posiłku.³

Dystrybucja

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp, co ma istotne znaczenie dla jej działania ośrodkowego. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic szczurów. U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych leków z połączeń z białkami.⁴

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie ludzkim. Badania z zastosowaniem znakowanej radioaktywnie pregabaliny wykazały, że około 98% radioaktywności wykrywanej w moczu stanowiła niezmieniona pregabalina. N-metylowa pochodna pregabaliny, będąca głównym metabolitem obecnym w moczu, stanowiła zaledwie 0,9% podanej dawki. W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano konwersji form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁵

Eliminacja

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i klirens nerkowy pregabaliny są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co oznacza, że eliminacja leku jest ściśle zależna od czynności nerek.⁶

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u osób dializowanych konieczne jest dostosowanie dawki leku ze względu na zmniejszoną zdolność organizmu do eliminacji pregabaliny.⁷

Liniowość lub nieliniowość

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny wykazuje charakter liniowy, co oznacza, że wzrost dawki leku powoduje proporcjonalny wzrost stężenia pregabaliny w osoczu. Różnice międzyosobnicze w farmakokinetyce pregabaliny są niewielkie (poniżej 20%), co świadczy o małej zmienności osobniczej w zakresie wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku. Farmakokinetyka po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po podaniu dawki jednorazowej, co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu w trakcie terapii.<sup data-drug="Pregabalin Reddy" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce leku są małe (8

Wpływ płci

Badania kliniczne potwierdziły, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu, co oznacza, że u kobiet i mężczyzn można stosować te same schematy dawkowania bez konieczności modyfikacji zależnych od płci.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Klirens pregabaliny jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co potwierdzają wyniki badań. Lek jest skutecznie usuwany z osocza podczas zabiegu hemodializy – po 4-godzinnym zabiegu stężenie pregabaliny w osoczu zostaje zmniejszone o około 50%. Ze względu na to, że główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki, a po zabiegu hemodializy należy podać dawkę dodatkową.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że pregabalina praktycznie nie podlega metabolizmowi (jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki), zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie leku w osoczu. Dzięki temu nie jest wymagana modyfikacja dawkowania u pacjentów z chorobami wątroby.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg mc./dobę. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był podobny we wszystkich grupach wiekowych i wynosił od 0,5 do 2 godzin od podania dawki.¹²

Wartości Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) dla pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku również u dzieci. Zaobserwowano jednak, że wartość AUC była niższa o 30% u dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg, ponieważ u tych pacjentów klirens skorygowany względem masy ciała był o 43% większy niż u pacjentów o masie ciała ≥30 kg.¹³

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku i wynosił średnio od około 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat oraz od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych. Co istotne, analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym, a masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym. Zależności te były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych.¹⁴

Należy podkreślić, że nie ustalono farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy.¹⁵

Osoby w podeszłym wieku

Klirens pregabaliny zmniejsza się wraz z wiekiem, co jest zgodne ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny charakterystycznym dla procesu starzenia się organizmu. U pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem zaburzenia czynności nerek, może być zatem wymagane zmniejszenie dawki pregabaliny.¹⁶

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) zbadano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Wyniki badań wskazują, że laktacja miała niewielki (lub żaden) wpływ na farmakokinetykę pregabaliny. Stwierdzono jednak, że pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki.¹⁷

Przeprowadzono również analizę szacunkowej dawki przyjmowanej przez dziecko z mlekiem matki. Przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg mc./dobę, dziecko karmione piersią przez matkę przyjmującą pregabalinę w dawce 300 mg/dobę otrzymywałoby około 0,31 mg/kg mc./dobę, a przy maksymalnej dawce 600 mg/dobę – 0,62 mg/kg mc./dobę. Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg mc.¹⁸

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych pregabaliny