Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się wysoką przewidywalnością parametrów farmakokinetycznych, co stanowi istotną zaletę w terapii. Profil farmakokinetyczny leku wykazuje podobieństwo u zdrowych ochotników, pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz pacjentów cierpiących na ból przewlekły, co pozwala na stosowanie jednolitych schematów dawkowania w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie i biodostępność

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) już w ciągu 1 godziny po przyjęciu zarówno pojedynczej dawki, jak i po podaniu wielokrotnym. Jedną z najistotniejszych cech farmakokinetycznych leku jest wysoka biodostępność po podaniu doustnym, wynosząca ≥90%, co więcej – jest ona niezależna od zastosowanej dawki. Stan stacjonarny ustala się stosunkowo szybko – po 24-48 godzinach od rozpoczęcia regularnego podawania leku.²

Spożywanie posiłków wpływa na parametry wchłaniania pregabaliny – przyjmowanie leku wraz z pokarmem powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o około 25-30% oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny. Należy jednak podkreślić, że mimo tych zmian, podawanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania substancji czynnej, co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja w organizmie

Badania przedkliniczne wykazały, że pregabalina ma zdolność przenikania przez barierę krew-mózg u różnych gatunków zwierząt (myszy, szczury, małpy), co ma istotne znaczenie dla jej działania ośrodkowego. Ponadto, w badaniach na szczurach stwierdzono, że lek przenika przez łożysko i jest obecny w mleku karmiących samic.⁴

U ludzi pozorna objętość dystrybucji pregabaliny po podaniu doustnym wynosi około 0,56 l/kg. Ważną cechą farmakokinetyczną jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z wypieraniem innych substancji czynnych z połączeń z białkami.⁵

Metabolizm

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka, co stanowi istotną zaletę farmakokinetyczną tego leku. Po podaniu dawki pregabaliny znakowanej radioaktywnie, około 98% radioaktywności wykrywano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej. Główny metabolit – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi zaledwie 0,9% podanej dawki.⁶

Warto odnotować, że w badaniach przedklinicznych nie stwierdzono racemizacji, czyli przechodzenia form stereoizomerycznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru.⁷

Eliminacja

Główną drogą eliminacji pregabaliny z organizmu jest wydalanie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Zarówno klirens osoczowy, jak i nerkowy pregabaliny wykazują prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne znaczenie kliniczne w przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁸

W przypadku pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lub poddawanych zabiegom hemodializy konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawkowania leku. Podczas 4-godzinnego zabiegu hemodializy stężenie pregabaliny w osoczu ulega redukcji o około 50%, dlatego po zakończeniu zabiegu należy podać dodatkową dawkę leku.⁹

Liniowość farmakokinetyki

W zalecanym zakresie dawek dobowych farmakokinetyka pregabaliny ma charakter liniowy, co oznacza proporcjonalny wzrost parametrów farmakokinetycznych wraz ze zwiększeniem dawki. Międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie (<20%), co przekłada się na dobrą przewidywalność efektów terapeutycznych i niepożądanych w populacji pacjentów.¹⁰

Farmakokinetyka pregabaliny po podaniu dawek wielokrotnych jest przewidywalna i można ją określić na podstawie danych uzyskanych po jednorazowym podaniu leku. Ze względu na tę przewidywalność oraz niewielkie różnice międzyosobnicze nie ma konieczności rutynowego monitorowania stężenia pregabaliny w osoczu pacjentów.¹¹

Czynniki wpływające na farmakokinetykę pregabaliny

Wpływ płci

Wyniki badań klinicznych wskazują, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania leku w zależności od płci pacjenta.¹²

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Klirens pregabaliny wykazuje prostą proporcjonalność do klirensu kreatyniny, co ma istotne implikacje kliniczne u pacjentów z dysfunkcją nerek. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas hemodializy – 4-godzinny zabieg zmniejsza stężenie leku w osoczu o około 50%.¹³

Ze względu na to, że eliminacja przez nerki jest główną drogą usuwania leku z organizmu, u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest zmniejszenie dawki. Po zabiegu hemodializy wskazane jest podanie dawki dodatkowej, aby utrzymać terapeutyczne stężenie leku w organizmie.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących farmakokinetyki pregabaliny u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na fakt, że lek nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalany głównie w postaci niezmienionej przez nerki, można założyć, że dysfunkcja wątroby nie powinna istotnie wpływać na stężenie pregabaliny w osoczu.¹⁵

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę pregabaliny badano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 miesiąca do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5; 5; 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo był zbliżony we wszystkich grupach wiekowych i mieścił się w zakresie od 0,5 do 2 godzin od podania leku.¹⁷

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie) zwiększały się liniowo wraz ze wzrostem dawki we wszystkich grupach wiekowych. Zaobserwowano jednak istotne różnice w wartości AUC w zależności od masy ciała – u pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg. Wynikało to z faktu, że klirens pregabaliny skorygowany względem masy ciała był o 43% większy u pacjentów o niższej masie ciała.¹⁸

Okres półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji różnił się w zależności od wieku pacjentów i wynosił średnio:

• od 3 do 4 godzin u dzieci w wieku do 6 lat
• od 4 do 6 godzin u pacjentów w wieku 7 lat i starszych

¹⁹

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że na parametry farmakokinetyczne pregabaliny u dzieci i młodzieży wpływają te same czynniki co u dorosłych:

• klirens kreatyniny – istotna współzmienna wpływająca na klirens pregabaliny po podaniu doustnym
• masa ciała – istotna współzmienna wpływająca na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym

²⁰

Należy zaznaczyć, że nie ustalono dokładnie farmakokinetyki pregabaliny u pacjentów w wieku poniżej 3 miesięcy, co stanowi istotne ograniczenie w stosowaniu leku w tej grupie wiekowej.²¹

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny wraz z wiekiem. Zjawisko to jest bezpośrednio związane z fizjologicznym obniżeniem klirensu kreatyniny, charakterystycznym dla procesu starzenia się organizmu. W związku z tym u pacjentów w podeszłym wieku, u których doszło do związanego z wiekiem pogorszenia funkcji nerek, może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.²²

Farmakokinetyka u kobiet karmiących piersią

Farmakokinetykę pregabaliny w dawce 150 mg podawanej co 12 godzin (łącznie 300 mg na dobę) badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie. Stwierdzono, że laktacja ma niewielki wpływ lub nie ma żadnego wpływu na farmakokinetykę pregabaliny.²³

Pregabalina przenika do mleka matki, a jej średnie stężenie w stanie stacjonarnym stanowi około 76% stężenia w osoczu matki. Na podstawie tych danych oszacowano, że dziecko karmione piersią otrzymywałoby następujące dawki leku (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg masy ciała/dobę):

• około 0,31 mg/kg masy ciała/dobę – gdy matka przyjmuje pregabalinę w dawce 300 mg/dobę
• około 0,62 mg/kg masy ciała/dobę – przy maksymalnej dawce dla matki wynoszącej 600 mg/dobę

²⁴

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dobowej dawki przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg masy ciała.²⁵