Właściwości farmakodynamiczne pregabaliny

Pregabalina, jako pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA) o wzorze chemicznym kwas(S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanej kodem ATC: N03AX16. Substancja ta wykazuje unikalne działanie farmakodynamiczne, które różni się od typowych leków przeciwpadaczkowych.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania pregabaliny opiera się na wiązaniu się z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanałów wapniowych otwieranych przez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Ta specyficzna interakcja stanowi podstawę działania przeciwbólowego i przeciwdrgawkowego substancji.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ból neuropatyczny

Skuteczność pregabaliny w leczeniu bólu neuropatycznego została potwierdzona w badaniach klinicznych w kilku modelach bólu, obejmujących neuropatię cukrzycową, neuralgię po przebytym półpaścu oraz ból związany z urazem rdzenia kręgowego. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności leku w innych rodzajach bólu neuropatycznego.³

W ocenie pregabaliny przeprowadzono 10 kontrolowanych badań klinicznych, trwających do 13 tygodni, z zastosowaniem dawkowania dwa razy na dobę (BID) oraz do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). Warto podkreślić, że zarówno profile bezpieczeństwa, jak i skuteczności dla schematów dawkowania BID i TID były porównywalne.⁴

W badaniach klinicznych dotyczących bólu neuropatycznego, zarówno pochodzenia obwodowego jak i ośrodkowego, trwających do 12 tygodni, obserwowano szybkie działanie przeciwbólowe – zmniejszenie nasilenia bólu następowało już w pierwszym tygodniu i utrzymywało się przez cały okres badania. Ta utrzymująca się redukcja dolegliwości bólowych świadczy o długotrwałej skuteczności farmakologicznej pregabaliny.⁵

Istotne dane kliniczne potwierdzają skuteczność pregabaliny w obwodowym bólu neuropatycznym. W kontrolowanych badaniach klinicznych u 35% pacjentów leczonych pregabaliną zaobserwowano poprawę o 50% w wynikach skali bólu, w porównaniu do 18% pacjentów otrzymujących placebo. Szczegółowa analiza wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności taka poprawa wystąpiła u 33% osób przyjmujących pregabalinę i 18% otrzymujących placebo. Natomiast w grupie pacjentów zgłaszających senność poprawę odnotowano u 48% leczonych pregabaliną w porównaniu do 16% otrzymujących placebo.⁶

W przypadku ośrodkowego bólu neuropatycznego, w kontrolowanym badaniu klinicznym u 22% pacjentów leczonych pregabaliną stwierdzono poprawę w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50%, podczas gdy w grupie placebo taki efekt zaobserwowano tylko u 7% pacjentów. Różnica ta wskazuje na znaczącą przewagę pregabaliny w leczeniu tego trudnego do opanowania typu bólu neuropatycznego.⁷

Padaczka – terapia skojarzona

Pregabalina została poddana ocenie jako lek przeciwpadaczkowy w terapii skojarzonej w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, w których stosowano zarówno schematy dawkowania BID jak i TID. Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego, profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były porównywalne.⁸

Istotną cechą działania przeciwpadaczkowego pregabaliny jest szybki początek działania klinicznego – zmniejszenie częstości napadów padaczkowych obserwowano już przed zakończeniem pierwszego tygodnia leczenia. Taka szybka odpowiedź terapeutyczna stanowi istotną zaletę w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwpadaczkowymi, które często wymagają dłuższego czasu do uzyskania pełnego efektu terapeutycznego.⁹

Padaczka – populacja pediatryczna

Ocena skuteczności i bezpieczeństwa pregabaliny w terapii skojarzonej padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży nie została jednoznacznie określona. Przeprowadzone badania farmakokinetyki i tolerancji, obejmujące pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), wykazały profil działań niepożądanych zbliżony do obserwowanego u pacjentów dorosłych.¹⁰

W badaniach pediatrycznych, obejmujących 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat, 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat oraz dwa roczne otwarte badania oceniające bezpieczeństwo (z udziałem odpowiednio 54 i 431 dzieci i młodzieży z padaczką, w wieku od 3 miesięcy do 16 lat), zaobserwowano częstsze występowanie niektórych działań niepożądanych, takich jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych, w porównaniu do badań u dorosłych pacjentów z padaczką.¹¹

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów pediatrycznych (4-16 lat) zastosowano trzy schematy terapeutyczne: pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę), pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Wyniki wykazały, że odsetek pacjentów z co najmniej 50% redukcją napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych wynosił 40,6% w grupie otrzymującej wyższą dawkę pregabaliny (p = 0,0068 w porównaniu do placebo), 29,1% w grupie niższej dawki (p = 0,2600 w porównaniu do placebo) oraz 22,6% w grupie placebo. Dane te wskazują na zależną od dawki skuteczność pregabaliny w tej grupie wiekowej.¹²

W 14-dniowym badaniu z udziałem młodszych pacjentów pediatrycznych (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) zastosowano pregabalinę w dawkach 7 mg/kg mc./dobę, 14 mg/kg mc./dobę lub placebo. Mediana całodobowej częstości napadów przed leczeniem i podczas wizyty końcowej wyniosła odpowiednio 4,7 i 3,8 w grupie otrzymującej pregabalinę 7 mg/kg mc./dobę, 5,4 i 1,4 w grupie pregabaliny 14 mg/kg mc./dobę oraz 2,9 i 2,3 w grupie placebo. Stosowanie pregabaliny w wyższej dawce (14 mg/kg mc./dobę) prowadziło do istotnego statystycznie zmniejszenia logarytmicznie przekształconej częstości napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast dla niższej dawki nie wykazano istotnej poprawy.¹³

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem pacjentów z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC) 219 uczestników (w wieku 5-65 lat, w tym 66 osób w wieku 5-16 lat) przydzielono do trzech grup terapeutycznych: pregabalina 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę), pregabalina 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę) lub placebo. Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, był porównywalny we wszystkich grupach i wynosił odpowiednio 41,3% (pregabalina 5 mg/kg mc./dobę), 38,9% (pregabalina 10 mg/kg mc./dobę) i 41,7% (placebo).¹⁴

Padaczka – monoterapia

Ocenę pregabaliny w monoterapii przeprowadzono w kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, z zastosowaniem schematu dawkowania BID. Wyniki nie potwierdziły równoważności pregabaliny w stosunku do lamotryginy w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Należy jednak podkreślić, że zarówno pregabalina jak i lamotrygina charakteryzowały się porównywalnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów.¹⁵

Uogólnione zaburzenia lękowe

Skuteczność pregabaliny w leczeniu uogólnionych zaburzeń lękowych (GAD) została oceniona w sześciu kontrolowanych badaniach trwających 4-6 tygodni, w 8-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów w podeszłym wieku, a także w długookresowym badaniu prewencyjnym z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby.¹⁶

Podobnie jak w przypadku bólu neuropatycznego i padaczki, również w GAD obserwowano szybki początek działania terapeutycznego pregabaliny. Zmniejszenie nasilenia objawów lękowych, mierzone za pomocą standaryzowanej skali oceny lęku Hamiltona (Hamilton Anxiety Rating Scale – HAM-A), było widoczne już w pierwszym tygodniu terapii.¹⁷

W kontrolowanych badaniach klinicznych (4-8 tygodni) pregabalina wykazała istotną przewagę nad placebo – poprawę o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od momentu rozpoczęcia badania do punktu końcowego zaobserwowano u 52% pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. Różnica ta wskazuje na znaczną skuteczność kliniczną pregabaliny w terapii uogólnionych zaburzeń lękowych.¹⁸

Działania niepożądane związane z widzeniem

W kontrolowanych badaniach klinicznych zgłaszano częstsze występowanie niewyraźnego widzenia u pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo. Istotne jest jednak, że u większości pacjentów objaw ten ustępował w miarę kontynuacji leczenia, co sugeruje rozwój tolerancji na to działanie niepożądane.¹⁹

Kompleksowa ocena wpływu pregabaliny na narząd wzroku została przeprowadzona w ramach kontrolowanych badań klinicznych z udziałem ponad 3600 pacjentów. Badania okulistyczne obejmowały ocenę ostrości widzenia, formalne badania pola widzenia oraz badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy. Zmniejszenie ostrości widzenia stwierdzono u 6,5% pacjentów leczonych pregabaliną i u 4,8% pacjentów otrzymujących placebo. Zmiany pola widzenia wykryto u 12,4% pacjentów stosujących pregabalinę i u 11,7% otrzymujących placebo, natomiast zmiany w badaniach dna oka odnotowano u 1,7% pacjentów leczonych pregabaliną i u 2,1% pacjentów z grupy placebo. Wyniki te wskazują, że poza niewyraźnym widzeniem, pregabalina nie powoduje znaczących różnic w parametrach okulistycznych w porównaniu do placebo.²⁰