Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania pregabaliny – wprowadzenie

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Pregabalin Reddy, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym mającym na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania u ludzi. Przedstawione poniżej dane pochodzą z badań farmakologicznych, toksykologicznych, genotoksycznych oraz karcynogennych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Farmakologiczne badania bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych ukierunkowanych na ocenę bezpieczeństwa wykazano, że pregabalina była dobrze tolerowana przez zwierzęta laboratoryjne w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie u ludzi. Profil bezpieczeństwa farmakologicznego nie wykazał istotnych zagrożeń, które mogłyby wpływać na bezpieczne stosowanie leku u pacjentów.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności z zastosowaniem dawek wielokrotnych, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Główne objawy obejmowały zmniejszenie aktywności, nadmierną aktywność oraz ataksję. Efekty te są spójne z farmakologicznym mechanizmem działania pregabaliny na przekaźnictwo nerwowe.³

Wpływ na siatkówkę

U starszych szczurów albinotycznych podczas długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych) często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Zjawisko to nie zostało zaobserwowane przy ekspozycjach odpowiadających dawkom terapeutycznym.⁴

Badania teratogenności i wpływ na rozwój płodu

Przeprowadzone badania teratogenności na różnych modelach zwierzęcych (myszy, szczury, króliki) wykazały, że pregabalina nie wykazuje działania teratogennego. Jest to istotna informacja z perspektywy bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w wieku rozrodczym.⁵

Toksyczność względem płodów obserwowano u szczurów i królików jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co wskazuje na zadowalający margines bezpieczeństwa w odniesieniu do potencjalnego wpływu na płód.⁶

Toksyczność prenatalna i pourodzeniowa

W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów przy ekspozycji ponad 2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka. Obserwacja ta wskazuje na potencjalne ryzyko dla rozwijającego się organizmu przy ekspozycji przekraczającej znacząco dawki terapeutyczne.^{Wpływ na płodność}

Badania na szczurach wykazały, że pregabalina może wpływać na płodność zarówno samców jak i samic, jednak efekt ten obserwowano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą stosowaną u ludzi.⁸

Wpływ na narządy rozrodcze samców

Niekorzystny wpływ na męskie narządy rozrodcze i parametry nasienia u szczurów miał charakter przemijający i występował wyłącznie po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą lub był związany z samoistnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym efekty te uznano za niemające znaczenia klinicznego lub mające minimalne znaczenie kliniczne.⁹

Badania genotoksyczności

Przeprowadzono kompleksową serię testów genotoksyczności zarówno w warunkach in vitro jak i in vivo. Na podstawie wyników tych badań stwierdzono, że pregabalina nie wykazuje potencjału genotoksycznego, co stanowi istotny aspekt bezpieczeństwa tej substancji.¹⁰

Badania karcynogenności

Ocenę potencjału karcynogennego pregabaliny przeprowadzono w dwuletnich badaniach na szczurach i myszach. Wyniki tych badań dostarczyły następujących danych:¹¹

Badania karcynogenności u szczurów

U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg. Dane te wskazują na brak potencjału karcynogennego u tego gatunku, nawet przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne.¹²

Badania karcynogenności u myszy

U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi. Jednakże przy większych ekspozycjach odnotowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹³

Wśród niegenotoksycznych mechanizmów powstawania guzów u myszy wywołanych przez pregabalinę zidentyfikowano zmiany dotyczące płytek krwi i związaną z nimi proliferację komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacjach krótkoterminowych i ograniczonych obserwacjach długoterminowych zarówno u szczurów, jak i u ludzi nie stwierdzono zmian w zakresie płytek krwi, co wskazuje na brak dowodów świadczących o ryzyku karcynogenności u ludzi.¹⁴

Toksyczność u młodych zwierząt

Przeprowadzono również ocenę potencjalnej toksyczności pregabaliny u młodych zwierząt, co ma szczególne znaczenie w kontekście ewentualnego stosowania leku u dzieci i młodzieży. Badania wykazały, że rodzaje toksyczności obserwowane u młodych szczurów nie różniły się jakościowo od tych występujących u szczurów dorosłych. Należy jednak zaznaczyć, że młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku.¹⁵

Objawy toksyczności u młodych zwierząt

Po zastosowaniu dawek terapeutycznych u młodych szczurów obserwowano następujące objawy kliniczne:

• Wpływ na OUN – nadreaktywność oraz bruksizm (zgrzytanie zębami)
• Zmiany we wzrastaniu – przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała

Efekty te wskazują na większą wrażliwość młodych organizmów na działanie pregabaliny, szczególnie w zakresie układu nerwowego.¹⁶

Wpływ na cykl rozrodczy młodych zwierząt

Wpływ na cykl rozrodczy obserwowano po dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi, co wskazuje na potencjalne ryzyko dla układu rozrodczego rozwijających się organizmów przy ekspozycji znacznie przekraczającej dawki terapeutyczne.¹⁷

Wpływ na reakcje na bodźce dźwiękowe

U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Jest to istotna obserwacja wskazująca na potencjalny wpływ pregabaliny na rozwój układu słuchowego lub przetwarzanie bodźców dźwiękowych. Co ważne, dziewięć tygodni po ekspozycji efekt ten nie był już widoczny, co wskazuje na jego odwracalność.¹⁸

Znaczenie danych przedklinicznych w kontekście klinicznym

Całość danych przedklinicznych wskazuje, że pregabalina jest dobrze tolerowana w zakresie dawek odpowiadających dawkom stosowanym klinicznie. Obserwowane efekty toksyczne pojawiały się głównie przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalną ekspozycję u ludzi, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne ryzyko u młodych pacjentów oraz podczas ciąży, ze względu na większą wrażliwość rozwijających się organizmów na działanie pregabaliny, wykazaną w badaniach na młodych zwierzętach.¹⁹