Właściwości farmakokinetyczne leku Prefaxine

Prefaxine zawiera substancję czynną wenlafaksynę w postaci chlorowodorku, dostępną w kapsułkach o przedłużonym uwalnianiu, twardych, w dawkach 37,5 mg, 75 mg oraz 150 mg. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku, uwzględniając jego metabolizm, wchłanianie, dystrybucję oraz eliminację z organizmu. ¹

Ogólna charakterystyka farmakokinetyczna

Wenlafaksyna podlega intensywnemu metabolizmowi, w wyniku którego powstaje głównie aktywny metabolit O-demetylowenlafaksyna (ODV). Średnie okresy półtrwania wenlafaksyny i ODV wynoszą odpowiednio 5±2 godzin i 11±2 godzin. Stężenia wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu osiągają stan stacjonarny po około 3 dniach regularnego, doustnego podawania produktu. Zarówno wenlafaksyna, jak i ODV wykazują kinetykę liniową w zakresie dawek od 75 do 450 mg na dobę. ²

Wchłanianie leku

Po podaniu doustnym, wenlafaksyna o natychmiastowym uwalnianiu wchłania się w co najmniej 92%, natomiast jej całkowita biodostępność wynosi od 40% do 45%. Wartość ta jest uzależniona od metabolizmu ogólnoustrojowego. W przypadku postaci o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu obserwuje się odpowiednio po 2 i 3 godzinach od podania. ³

Dla leku Prefaxine, który jest dostępny w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenia wenlafaksyny i ODV w osoczu występują nieco później – odpowiednio po 5,5 i 9 godzinach od podania. Mimo że wenlafaksyna z kapsułek o przedłużonym uwalnianiu wchłania się wolniej w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, stopień wchłaniania pozostaje taki sam dla obu postaci leku. Istotny jest również fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa na biodostępność wenlafaksyny i ODV. ⁴

Dystrybucja leku

Wenlafaksyna i jej aktywny metabolit ODV w niewielkim stopniu wiążą się z białkami osocza – w zakresie stężeń terapeutycznych jest to odpowiednio 27% dla wenlafaksyny i 30% dla ODV. Po podaniu dożylnym, objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym dla wenlafaksyny wynosi 4,4±1,6 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. ⁵

Metabolizm leku

Wenlafaksyna podlega znacznemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Badania in vitro i in vivo wykazały, że głównym szlakiem metabolicznym jest przemiana wenlafaksyny do aktywnego metabolitu ODV, która zachodzi przy udziale enzymu CYP2D6. Ponadto, wenlafaksyna jest metabolizowana do ubocznego, mniej aktywnego metabolitu N-demetylowenlafaksyny przy udziale enzymu CYP3A4. ⁶

Należy zaznaczyć, że wenlafaksyna jest słabym inhibitorem enzymu CYP2D6, co wykazano w badaniach in vitro i in vivo. Nie hamuje natomiast aktywności innych ważnych enzymów cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2C9 ani CYP3A4. ⁷

Eliminacja leku

Wenlafaksyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu 48 godzin około 87% podanej dawki wenlafaksyny zostaje wydalone z moczem w następujących formach:

• 5% jako niezmieniona wenlafaksyna
• 29% jako niesprzężona ODV
• 26% jako sprzężona ODV
• 27% jako inne uboczne, nieaktywne metabolity

⁸

Średni klirens wenlafaksyny i ODV w stanie stacjonarnym w osoczu wynoszą odpowiednio 1,3±0,6 l/h/kg i 0,4±0,2 l/h/kg. ⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

Badania wykazały, że zarówno wiek, jak i płeć nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu ODV. ¹⁰

Polimorfizm genetyczny CYP2D6

U osób z powolnym metabolizmem z udziałem enzymu CYP2D6 stężenie wenlafaksyny w osoczu jest wyższe w porównaniu do osób o szybkim metabolizmie. Jednakże całkowita wartość AUC (pole pod krzywą stężenie-czas) dla wenlafaksyny i ODV jest podobna w obu grupach. Z tego powodu u pacjentów o różnym fenotypie metabolizmu CYP2D6 można stosować ten sam schemat dawkowania wenlafaksyny. ¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny:

• W przypadku łagodnych zaburzeń czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh) oraz umiarkowanych zaburzeń (klasa B w skali Child-Pugh) okresy półtrwania zarówno wenlafaksyny, jak i ODV ulegają wydłużeniu w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
• Po podaniu doustnym obserwuje się zmniejszenie klirensu wenlafaksyny i ODV.
• Zanotowano duży stopień zmienności osobniczych w zakresie zmian parametrów farmakokinetycznych.

¹²

Należy zaznaczyć, że dane dotyczące farmakokinetyki wenlafaksyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. ¹³

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a szczególnie u pacjentów leczonych dializami, obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce wenlafaksyny i jej aktywnego metabolitu:

• U pacjentów dializowanych okres półtrwania wenlafaksyny w fazie eliminacji jest wydłużony o około 180%, a klirens zmniejszony o około 57% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.
• Dla ODV okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony o około 142%, a klirens zmniejszony o około 56%.

¹⁴

Ze względu na powyższe zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów wymagających hemodializy konieczna jest modyfikacja dawkowania wenlafaksyny. ¹⁵