Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pramatis

W przypadku escytalopramu nie przeprowadzono pełnego zestawu standardowych badań nieklinicznych, ponieważ przeprowadzone na szczurach połączone badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne z wykorzystaniem escytalopramu i cytalopramu wykazały podobny profil bezpieczeństwa. Z tego względu informacje dotyczące cytalopramu można ekstrapolować na escytalopram.¹

Kardiotoksyczność w badaniach przedklinicznych

Porównawcze badania toksykologiczne przeprowadzone na szczurach wykazały, że zarówno escytalopram, jak i cytalopram mogą wykazywać działanie kardiotoksyczne, włącznie z wywoływaniem niewydolności serca. Efekty te obserwowano po kilku tygodniach stosowania dawek, które powodowały ogólnoustrojowe działanie toksyczne.²

Analiza mechanizmu toksyczności wskazuje, że kardiotoksyczność wiąże się bardziej z maksymalnymi stężeniami leku w osoczu niż z całkowitą ekspozycją układową mierzoną jako AUC (pole pod krzywą stężenia w czasie). Maksymalne stężenia w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były 8-krotnie wyższe od wartości osiąganych w praktyce klinicznej. Jednocześnie wartość AUC dla escytalopramu była tylko 3-4 razy większa od ekspozycji występującej podczas leczenia klinicznego.³

W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy wyższe od ekspozycji uzyskiwanej w praktyce klinicznej. Obserwowane efekty kardiotoksyczne są prawdopodobnie związane ze wzmożonym oddziaływaniem na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych skutków hemodynamicznych, takich jak zmniejszenie przepływu wieńcowego i niedokrwienie. Dokładny mechanizm kardiotoksycznego działania u szczurów nie został jednak w pełni wyjaśniony.⁴

Co istotne, doświadczenie kliniczne zgromadzone dla cytalopramu oraz dane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują, aby obserwacje dotyczące kardiotoksyczności z badań przedklinicznych miały swoje odpowiedniki w zastosowaniu klinicznym u ludzi.⁵

Fosfolipidoza w badaniach przedklinicznych

Długotrwałe stosowanie escytalopramu i cytalopramu u szczurów prowadziło do zwiększonej zawartości fosfolipidów w różnych tkankach, m.in. w płucach, najądrzach i wątrobie. Zmiany w najądrzach i wątrobie były obserwowane przy ekspozycjach zbliżonych do ekspozycji u ludzi. Efekt ten był odwracalny po zaprzestaniu leczenia.⁶

Zjawisko nagromadzenia fosfolipidów (fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano w związku ze stosowaniem wielu leków o właściwościach amfifilnych kationów. Znaczenie kliniczne tego zjawiska dla ludzi nie zostało dotychczas ustalone.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój

Badania dotyczące toksycznego wpływu na rozwój u szczurów wykazały działanie embriotoksyczne escytalopramu, które objawiało się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz odwracalnym opóźnieniem kostnienia. Efekty te obserwowano przy ekspozycjach (mierzonych jako AUC) przekraczających ekspozycję uzyskiwaną w zastosowaniach klinicznych. Nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania dotyczące rozwoju przed- i pourodzeniowego wykazały zmniejszenie przeżywalności w okresie laktacji przy ekspozycjach wyższych od ekspozycji uzyskiwanej w praktyce klinicznej (mierzonych jako AUC).⁹

Wpływ na płodność

Dane pochodzące z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powoduje zmniejszenie wskaźnika płodności i wskaźnika ciążowego, zmniejszenie liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Efekty te obserwowano przy narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi. Nie są dostępne analogiczne dane dotyczące wpływu escytalopramu na płodność u zwierząt.¹⁰