Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Pralex

Ocena bezpieczeństwa escytalopramu w warunkach przedklinicznych opiera się na niepełnym zestawie badań, gdyż przeprowadzone na szczurach badania toksykologiczno-kinetyczne i toksykologiczne wykazały podobny profil escytalopramu i cytalopramu. Z tego powodu informacje dotyczące cytalopramu mogą być odnoszone również do escytalopramu.¹

Kardiotoksyczność w badaniach na szczurach

W porównawczych badaniach toksykologicznych prowadzonych na szczurach zaobserwowano, że zarówno escytalopram jak i cytalopram wykazywały toksyczne działanie na serce, w tym powodowały zastoinową niewydolność serca. Działanie to występowało po kilkutygodniowym podawaniu dawek wywołujących ogólne działanie toksyczne. Istotne jest, że toksyczne działanie na serce korelowało bardziej z maksymalnymi stężeniami w osoczu niż z ogólną ekspozycją mierzoną wartością AUC.²

Maksymalne stężenia escytalopramu w osoczu, przy których nie obserwowano działań niepożądanych, były ośmiokrotnie wyższe od stężeń osiąganych podczas stosowania klinicznego. Wartość AUC dla escytalopramu była jedynie 3-4 razy większa niż ekspozycja obserwowana w warunkach klinicznych. W przypadku cytalopramu wartości AUC dla S-enancjomeru były 6-7 razy większe niż ekspozycja podczas stosowania klinicznego.³

Mechanizm kardiotoksyczności escytalopramu prawdopodobnie wiąże się z silnym wpływem na aminy biogenne, co prowadzi do wtórnych efektów w stosunku do pierwotnego działania farmakologicznego, oraz z działaniem hemodynamicznym poprzez redukcję przepływu krwi w naczyniach wieńcowych i wywoływanie niedokrwienia. Jednakże dokładny mechanizm kardiotoksyczności nadal pozostaje niejasny.⁴

Należy podkreślić, że dotychczasowe doświadczenia kliniczne w stosowaniu cytalopramu oraz dane uzyskane z badań klinicznych escytalopramu nie wskazują na korelację pomiędzy wynikami badań przedklinicznych a działaniami obserwowanymi w warunkach klinicznych.⁵

Wpływ na zawartość fosfolipidów w tkankach

Przedkliniczne badania na szczurach wykazały, że długotrwałe podawanie escytalopramu i cytalopramu prowadziło do zwiększenia zawartości fosfolipidów w niektórych tkankach, w szczególności w płucach, najądrzach i wątrobie. Warto zaznaczyć, że zwiększenie zawartości fosfolipidów w najądrzach i wątrobie obserwowano przy ekspozycji na lek porównywalnej do ekspozycji u ludzi.⁶

Istotną obserwacją jest fakt, że działanie to miało charakter przemijający i ustępowało po zaprzestaniu podawania leku. Zjawisko kumulacji fosfolipidów (tzw. fosfolipidoza) u zwierząt obserwowano również w związku ze stosowaniem wielu innych leków o właściwościach amfifilowych kationów. Nie ustalono jednak, czy zjawisko to ma jakiekolwiek znaczenie kliniczne u ludzi.⁷

Toksyczny wpływ na rozwój płodu i okres pourodzeniowy

W badaniach toksycznego oddziaływania na rozwój płodu u szczurów zaobserwowano działanie embriotoksyczne escytalopramu objawiające się zmniejszeniem masy ciała płodów oraz przemijającym opóźnieniem kostnienia. Te niekorzystne efekty były obserwowane przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego. Co istotne, nie stwierdzono zwiększonej częstości występowania wad rozwojowych.⁸

Badania obejmujące okres około- i pourodzeniowy wykazały zmniejszenie przeżywalności młodych szczurów w okresie laktacji. Efekty te występowały przy narażeniu wyrażonym wartością AUC większym od narażenia obserwowanego podczas zastosowania klinicznego u ludzi.⁹

Wpływ na płodność i reprodukcję

Dane z badań na zwierzętach wykazały, że cytalopram powodował zmniejszenie wskaźników płodności i ciążowego, redukcję liczby implantacji oraz powstawanie nieprawidłowego nasienia. Należy podkreślić, że efekty te obserwowano po narażeniu znacznie przekraczającym ekspozycję uzyskiwaną u ludzi w warunkach klinicznych. W przypadku escytalopramu brak jest analogicznych danych dotyczących wpływu na płodność i reprodukcję.¹⁰

Porównanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego z obserwacjami klinicznymi

Analizując całokształt danych przedklinicznych dotyczących escytalopramu, należy zauważyć, że większość obserwowanych efektów toksycznych występowała przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy osiągane w warunkach klinicznych. Dodatkowo, doświadczenia kliniczne ze stosowaniem escytalopramu i cytalopramu nie wskazują na występowanie u ludzi działań niepożądanych obserwowanych w badaniach przedklinicznych, co sugeruje odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu terapeutycznych dawek leku Pralex.¹¹