Mechanizm działania pregabaliny

Pregabalina stanowi pochodną kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), a dokładniej kwas (S)-3-(aminometylo)-5-metyloheksanowy. Pod względem farmakoterapeutycznym substancja ta została sklasyfikowana jako lek przeciwbólowy z grupy innych leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych (kod ATC: N02BF02). ¹

Główny mechanizm działania pregabaliny opiera się na wiązaniu z pomocniczą podjednostką (białkiem α2-δ) kanału wapniowego otwieranego poprzez zmianę napięcia błonowego w ośrodkowym układzie nerwowym. Takie działanie prowadzi do modyfikacji przepływu jonów wapnia, co wpływa na funkcjonowanie neuronów i przewodnictwo nerwowe. ²

Skuteczność kliniczna w bólu neuropatycznym

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność pregabaliny w leczeniu kilku postaci bólu neuropatycznego, w tym neuropatii cukrzycowej, neuralgii po przebytym półpaścu oraz bólu po urazie rdzenia kręgowego. Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań obejmujących inne modele bólu neuropatycznego. ³

Skuteczność pregabaliny została oceniona w licznych badaniach klinicznych z zastosowaniem różnych schematów dawkowania. Przeprowadzono 10 kontrolowanych badań klinicznych trwających do 13 tygodni z dawkowaniem dwa razy na dobę (BID) oraz badania trwające do 8 tygodni z dawkowaniem trzy razy na dobę (TID). W obu przypadkach profile bezpieczeństwa i skuteczności były zbliżone, niezależnie od schematu dawkowania. ⁴

Skuteczność w bólu neuropatycznym obwodowym i ośrodkowym

W badaniach klinicznych trwających do 12 tygodni, zarówno w bólu neuropatycznym pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego, redukcja nasilenia bólu była obserwowana już w pierwszym tygodniu terapii. Co istotne, efekt ten utrzymywał się przez cały okres badania. ⁵

Kontrolowane badania kliniczne w obwodowym bólu neuropatycznym wykazały, że u 35% pacjentów leczonych pregabaliną nastąpiła poprawa o 50% w wynikach skali bólu, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo odsetek ten wyniósł jedynie 18%. Analiza wyników w zależności od występowania senności jako działania niepożądanego wykazała, że wśród pacjentów nieodczuwających senności poprawę tę obserwowano u 33% osób przyjmujących pregabalinę i u 18% otrzymujących placebo. Natomiast w grupie pacjentów doświadczających senności, poprawę odnotowano u 48% leczonych pregabaliną i zaledwie u 16% osób przyjmujących placebo. ⁶

W kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym ośrodkowego bólu neuropatycznego wykazano, że u 22% pacjentów leczonych pregabaliną i u 7% pacjentów otrzymujących placebo nastąpiła poprawa w punktowej ocenie nasilenia bólu o 50%. ⁷

Skuteczność w leczeniu padaczki

Terapia skojarzona u dorosłych

Pregabalina była poddana ocenie w 3 kontrolowanych badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, w których lek był podawany według schematów dawkowania BID (dwa razy na dobę) lub TID (trzy razy na dobę). Podobnie jak w przypadku badań dotyczących bólu neuropatycznego, ogólne profile bezpieczeństwa i skuteczności obu schematów dawkowania były zbliżone. Istotne jest, że zmniejszenie częstości napadów padaczkowych było obserwowane już przed końcem pierwszego tygodnia leczenia. ⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dotychczas nie określono jednoznacznie skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania pregabaliny w terapii skojarzonej w leczeniu padaczki u dzieci poniżej 12 lat i młodzieży. Działania niepożądane obserwowane w badaniu farmakokinetyki i tolerancji, które obejmowało pacjentów z napadami padaczkowymi częściowymi w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (n=65), były podobne do tych występujących u dorosłych. ⁹

Przeprowadzono szereg badań klinicznych oceniających skuteczność i bezpieczeństwo pregabaliny u pacjentów pediatrycznych:

• 12-tygodniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 295 pacjentów w wieku od 4 do 16 lat
• 14-dniowe badanie kontrolowane placebo z udziałem 175 pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat
• dwa trwające 1 rok otwarte badania oceniające bezpieczeństwo z udziałem grup 54-osobowej i 431-osobowej dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 3 miesięcy do 16 lat

Wyniki tych badań wykazały częstsze występowanie u dzieci i młodzieży takich działań niepożądanych jak gorączka i zakażenia górnych dróg oddechowych w porównaniu do badań u dorosłych pacjentów z padaczką. ¹⁰

Dawkowanie i skuteczność u dzieci z napadami częściowymi – wyniki badań

W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo pacjenci pediatryczni (w wieku 4-16 lat) zostali przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 150 mg/dobę)
• grupa otrzymująca pregabalinę w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa placebo

Odsetek pacjentów, u których odnotowano co najmniej 50% zmniejszenie liczby napadów częściowych w porównaniu do wartości wyjściowych, wynosił:

Wyniki te wskazują na istotną statystycznie skuteczność pregabaliny w większej dawce (10 mg/kg mc./dobę), podczas gdy niższa dawka (2,5 mg/kg mc./dobę) nie wykazała istotnej przewagi nad placebo. ¹¹

W 14-dniowym badaniu kontrolowanym placebo, pacjenci pediatryczni (w wieku od 1 miesiąca do poniżej 4 lat) byli przydzieleni do grup otrzymujących pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę, 14 mg/kg mc./dobę lub placebo. Analiza częstości napadów wykazała następujące wartości:

Stwierdzono, że pregabalina w dawce 14 mg/kg mc./dobę znacząco zmniejszała przekształconą logarytmicznie częstość napadów częściowych w porównaniu z placebo (p = 0,0223), natomiast w grupie otrzymującej pregabalinę w dawce 7 mg/kg mc./dobę nie zaobserwowano istotnej poprawy. ¹²

Skuteczność w pierwotnie uogólnionych napadach toniczno-klonicznych

Przeprowadzono 12-tygodniowe badanie kliniczne kontrolowane placebo z udziałem 219 pacjentów (w wieku od 5 do 65 lat, w tym 66 w wieku od 5 do 16 lat) z pierwotnie uogólnionymi napadami toniczno-klonicznymi (PGTC). Pacjentów przydzielono do jednej z trzech grup:

• grupa leczona pregabaliną w dawce 5 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 300 mg/dobę)
• grupa leczona pregabaliną w dawce 10 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 600 mg/dobę)
• grupa otrzymująca placebo

Odsetek pacjentów, u których częstość napadów PGTC zmniejszyła się o co najmniej 50%, wynosił odpowiednio:

W tym badaniu nie wykazano przewagi pregabaliny nad placebo w redukcji napadów PGTC. ¹³

Monoterapia u pacjentów nowo zdiagnozowanych

Pregabalina została oceniona w jednym kontrolowanym badaniu klinicznym trwającym 56 tygodni, w którym lek podawano dwa razy na dobę (BID). Badanie nie wykazało równoważności pregabaliny w stosunku do lamotryginy w odniesieniu do kluczowego punktu końcowego, zdefiniowanego jako 6-miesięczny okres wolny od napadów drgawek. Obie substancje – pregabalina i lamotrygina – charakteryzowały się podobnym profilem bezpieczeństwa i były dobrze tolerowane przez pacjentów. ¹⁴

Skuteczność w zaburzeniach lękowych uogólnionych

Pregabalina była przedmiotem badań klinicznych w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych (GAD). Przeprowadzono:

• 6 kontrolowanych badań trwających 4-6 tygodni
• 8-tygodniowe badanie z udziałem pacjentów w podeszłym wieku
• długookresowe badanie dotyczące zapobiegania nawrotom objawów zaburzenia, z 6-miesięczną fazą prowadzoną metodą podwójnie ślepej próby

Zmniejszenie nasilenia objawów GAD, mierzone za pomocą skali oceny lęku Hamiltona (HAM-A), było obserwowane już w pierwszym tygodniu leczenia. ¹⁵

W kontrolowanych badaniach klinicznych (trwających 4-8 tygodni) wykazano, że poprawa o co najmniej 50% całkowitej punktacji w skali HAM-A od rozpoczęcia badania do punktu końcowego była obserwowana u 52% pacjentów leczonych pregabaliną, w porównaniu do 38% pacjentów otrzymujących placebo. ¹⁶

Wpływ na układ wzrokowy

W kontrolowanych badaniach klinicznych niewyraźne widzenie stwierdzono u większego odsetka pacjentów leczonych pregabaliną w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. Ważne jest jednak podkreślenie, że w większości przypadków objaw ten ustępował w miarę kontynuacji leczenia. ¹⁷

W ramach kontrolowanych badań klinicznych przeprowadzono kompleksowe badania okulistyczne u ponad 3600 pacjentów. Badania te obejmowały:

• ocenę ostrości widzenia
• formalne badania pola widzenia
• badania dna oka po rozszerzeniu źrenicy

W analizowanej grupie pacjentów wykazano:

Dane te wskazują na nieznacznie wyższe ryzyko zmian w ostrości widzenia i polu widzenia u pacjentów leczonych pregabaliną, przy jednocześnie niższym odsetku zmian w badaniach dna oka w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. ¹⁸