Właściwości farmakokinetyczne pregabaliny

Pregabalina, substancja czynna produktu leczniczego Pragiola, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, który charakteryzuje się podobnymi parametrami zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z padaczką otrzymujących leki przeciwpadaczkowe oraz u pacjentów z bólem przewlekłym. Farmakokinetyka pregabaliny jest liniowa w zalecanym zakresie dawek dobowych, a międzyosobnicze różnice w farmakokinetyce są niewielkie (<20%), co eliminuje potrzebę rutynowego monitorowania stężenia leku w osoczu.¹

Wchłanianie pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, osiągając maksymalne stężenia w osoczu już w ciągu 1 godziny, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i dawek wielokrotnych. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest wysoka i wynosi ≥90%, co istotne – nie zależy od wielkości zastosowanej dawki. Stan stacjonarny po podaniu dawek wielokrotnych osiągany jest stosunkowo szybko, w czasie od 24 do 48 godzin.²

Warto odnotować, że przyjmowanie pregabaliny wraz z pokarmem modyfikuje parametry wchłaniania leku, powodując:

• zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) o około 25-30%
• opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 2,5 godziny

Pomimo tych zmian, podawanie pregabaliny z pokarmem nie wpływa istotnie klinicznie na całkowity stopień wchłaniania leku.³

Dystrybucja pregabaliny

Po podaniu doustnym pregabalina charakteryzuje się pozorną objętością dystrybucji wynoszącą około 0,56 l/kg. Istotną cechą farmakokinetyczną pregabaliny jest brak wiązania z białkami osocza, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁴

Przeprowadzone badania niekliniczne wykazały, że pregabalina posiada zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg u myszy, szczurów i małp. Lek przenika również przez łożysko u szczurów i jest obecny w mleku karmiących samic, co ma istotne znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży i laktacji.⁵

Metabolizm pregabaliny

Pregabalina charakteryzuje się minimalnym metabolizmem w organizmie człowieka. Po podaniu dawki pregabaliny znaczonej radioaktywnie, niemal cała radioaktywność (około 98%) była wykrywana w moczu w postaci niezmienionej pregabaliny. Główny metabolit leku – N-metylowa pochodna pregabaliny – stanowi jedynie 0,9% podanej dawki, co potwierdza nieistotny klinicznie stopień metabolizmu.⁶

W badaniach nieklinicznych nie obserwowano przechodzenia form racemicznych pregabaliny z S-enancjomeru do R-enancjomeru, co wskazuje na stabilność stereoizomeryczną cząsteczki.⁷

Eliminacja pregabaliny

Pregabalina jest eliminowana z organizmu głównie przez nerki w postaci niezmienionej. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 6,3 godziny. Klirensy: osoczowy i nerkowy są wprost proporcjonalne do klirensu kreatyniny, co ma szczególne znaczenie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u których konieczne jest dostosowanie dawki leku.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na fakt, że pregabalina jest eliminowana głównie przez nerki, klirens leku jest wprost proporcjonalny do klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek konieczne jest dostosowanie dawki. Pregabalina jest skutecznie usuwana z osocza podczas zabiegu hemodializy – 4-godzinny zabieg hemodializy obniża stężenie pregabaliny w osoczu o około 50%, co wymaga podania dawki dodatkowej po zabiegu.⁹

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań farmakokinetycznych u osób z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak biorąc pod uwagę, że pregabalina nie podlega istotnemu metabolizmowi wątrobowemu i jest wydalana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, zaburzenia czynności wątroby nie powinny istotnie wpływać na stężenie leku w osoczu.¹⁰

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na stężenia pregabaliny w osoczu, co eliminuje konieczność modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹¹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu pregabaliny, co jest związane z typowym dla tej grupy wiekowej zmniejszeniem klirensu kreatyniny. W związku z tym u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek związanym z wiekiem może być konieczne zmniejszenie dawki pregabaliny.¹²

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę pregabaliny oceniano u dzieci i młodzieży z padaczką w różnych grupach wiekowych (od 1 do 23 miesięcy, od 2 do 6 lat, od 7 do 11 lat, od 12 do 16 lat) przy zastosowaniu dawek 2,5, 5, 10 i 15 mg/kg masy ciała na dobę.¹³

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia pregabaliny w osoczu po podaniu doustnym na czczo wynosił od 0,5 do 2 godzin i był podobny we wszystkich badanych grupach wiekowych.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne Cmax i AUC pregabaliny wzrastały liniowo wraz ze zwiększaną dawką w każdej grupie wiekowej. U dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 30 kg wartość AUC była niższa o 30% w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥30 kg, co wynika z 43% większego klirensu skorygowanego względem masy ciała.¹⁵

Istotne różnice obserwowano w okresie półtrwania pregabaliny w końcowej fazie eliminacji w zależności od wieku pacjentów:

• u dzieci w wieku do 6 lat wynosił średnio od około 3 do 4 godzin
• u pacjentów w wieku 7 lat i starszych wynosił od 4 do 6 godzin

¹⁶

Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że:

• klirens kreatyniny był istotną współzmienną wpływającą na klirens pregabaliny po podaniu doustnym
• masa ciała była istotną współzmienną wpływającą na pozorną objętość dystrybucji po podaniu doustnym
• powyższe zależności były podobne zarówno u dzieci i młodzieży, jak i u pacjentów dorosłych

¹⁷

Należy podkreślić, że farmakokinetyka pregabaliny nie została ustalona u pacjentów poniżej 3 miesiąca życia.¹⁸

Kobiety karmiące piersią

Farmakokinetykę pregabaliny badano u 10 kobiet w okresie laktacji, będących co najmniej 12 tygodni po porodzie, przyjmujących lek w dawce 150 mg co 12 godzin (300 mg na dobę). Laktacja miała niewielki lub żaden wpływ na farmakokinetykę pregabaliny.¹⁹

Lek przenika do mleka matki, a jego średnie stężenie w stanie stacjonarnym wynosiło około 76% stężenia w osoczu matki. Szacunkowa dzienna dawka pregabaliny przyjmowana przez dziecko z mlekiem matki (przy założeniu średniego dziennego spożycia mleka 150 ml/kg/dobę) wynosi:

• 0,31 mg/kg/dobę dla kobiet przyjmujących 300 mg pregabaliny na dobę
• 0,62 mg/kg/dobę dla kobiet przyjmujących maksymalną dawkę 600 mg na dobę

Te szacunkowe dawki stanowią około 7% łącznej dawki dobowej przyjętej przez matkę, w przeliczeniu na mg/kg.²⁰