Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Pregabalina, substancja czynna preparatu Pragiola, została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym oceniającym jej bezpieczeństwo. Poniżej przedstawiono kompleksowe wyniki tych badań, które stanowią istotny element oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W konwencjonalnych badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa przeprowadzonych na modelach zwierzęcych pregabalina wykazywała dobrą tolerancję w zakresie dawek odpowiadających stosowanym klinicznie. Jest to istotna obserwacja potwierdzająca akceptowalny profil bezpieczeństwa leku w dawkach terapeutycznych.²

Wpływ na ośrodkowy układ nerwowy

W badaniach toksyczności z użyciem wielokrotnych dawek, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zaobserwowano specyficzny wpływ pregabaliny na ośrodkowy układ nerwowy. Efekty te manifestowały się zarówno w postaci zmniejszonej aktywności, jak i nadmiernej aktywności oraz ataksji. Zmiany te były zależne od dawki i występowały przy wysokich ekspozycjach na lek.³

U młodych szczurów po podaniu dawek terapeutycznych obserwowano objawy kliniczne dotyczące OUN, w tym nadpobudliwość psychoruchową i bruksizm (zgrzytanie zębami). Dodatkowo odnotowano przejściowe zahamowanie tempa zwiększenia masy ciała, co wskazuje na potencjalny wpływ na procesy wzrostowe.⁴

Toksyczność narządowa

Po długotrwałej ekspozycji na pregabalinę w dawkach 5-krotnie lub więcej przekraczających średnią ekspozycję u ludzi (po zastosowaniu maksymalnych dawek klinicznych), u starszych szczurów albinotycznych często obserwowano zwiększoną częstość występowania zaniku siatkówki. Jest to istotna obserwacja, choć należy podkreślić, że występowała ona przy ekspozycjach znacznie przekraczających dawki stosowane klinicznie.⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej pregabaliny dostarczyły następujących danych:

• Pregabalina nie wykazywała działania teratogennego u myszy, szczurów ani królików – nie powodowała wad rozwojowych u płodów badanych gatunków zwierząt.⁶
• Toksyczność względem płodów u szczurów i królików obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek istotnie większych od tych stosowanych u ludzi, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa w kontekście stosowania klinicznego.⁷
• W badaniach dotyczących toksyczności prenatalnej i pourodzeniowej, pregabalina wywoływała zaburzenia rozwojowe u młodych szczurów, ale dopiero przy ekspozycji ponad 2-krotnie większej od maksymalnej zalecanej ekspozycji u człowieka.^{2 razy większej od maksymalnej, zalecanej ekspozycji u człowieka.”>8}
• Wpływ na cykl rozrodczy u młodych szczurów odnotowano przy dawkach 5-krotnie przekraczających ekspozycję u ludzi.⁹

Wpływ na płodność

Niekorzystny wpływ na płodność samców i samic szczura stwierdzano wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję leczniczą. Efekty dotyczące męskich narządów rozrodczych i parametrów nasienia miały charakter przemijający i występowały jedynie przy ekspozycji znacząco przewyższającej dawki terapeutyczne lub były związane z naturalnymi procesami zwyrodnieniowymi w męskich narządach rozrodczych u szczurów. W związku z tym, wpływ pregabaliny na płodność uznano za nieistotny klinicznie lub mający minimalne znaczenie kliniczne.¹⁰

Potencjał genotoksyczny

W serii testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo, pregabalina nie wykazywała potencjału genotoksycznego. Brak działania mutagennego i genotoksycznego jest istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa substancji leczniczej.¹¹

Badania karcynogenności

Przeprowadzono dwuletnie badania potencjału karcynogennego pregabaliny na szczurach i myszach, uzyskując następujące wyniki:

• U szczurów nie obserwowano występowania guzów nawet przy ekspozycji 24-krotnie przekraczającej średnią ekspozycję u ludzi po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki dobowej 600 mg.¹²
• U myszy nie obserwowano zwiększenia częstości występowania guzów przy ekspozycji porównywalnej do średniej ekspozycji u ludzi.¹³
• Przy większych ekspozycjach u myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania naczyniakomięsaka krwionośnego (haemangiosarcoma).¹⁴

Mechanizm powstawania naczyniakomięsaka u myszy uznano za niegenotoksyczny i związany ze zmianami dotyczącymi płytek krwi oraz wynikającą z tego proliferacją komórek śródbłonka. Co istotne, w obserwacji krótkoterminowej i ograniczonej długoterminowej obserwacji klinicznej, zmiany płytek krwi nie występowały u szczurów ani u ludzi, co sugeruje, że ten specyficzny mechanizm karcynogenezy u myszy może nie mieć zastosowania do ludzi.¹⁵

Toksyczność u młodych zwierząt

W badaniach porównujących toksyczność u młodych i dorosłych szczurów stwierdzono:

• Rodzaje toksyczności nie różniły się jakościowo między grupami wiekowymi.¹⁶
• Młode szczury wykazywały większą wrażliwość na działanie leku niż osobniki dorosłe.¹⁷
• U młodych szczurów 1-2 tygodnie po ekspozycji na dawkę ponad dwukrotnie przekraczającą ekspozycję u ludzi obserwowano osłabienie reakcji na dźwięk. Ten efekt nie był widoczny po 9 tygodniach od ekspozycji, co wskazuje na jego odwracalny charakter.¹⁸

Profil bezpieczeństwa pregabaliny w badaniach przedklinicznych

Przedstawione badania przedkliniczne wskazują, że pregabalina jest substancją o akceptowalnym profilu bezpieczeństwa. Większość zaobserwowanych efektów toksycznych występowała przy ekspozycjach znacząco przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Nie stwierdzono potencjału genotoksycznego, a działanie teratogenne nie występowało u badanych gatunków zwierząt. Efekty niepożądane obserwowane w układzie nerwowym, rozrodczym czy dotyczące zaniku siatkówki pojawiały się przy ekspozycjach wielokrotnie przewyższających ekspozycję terapeutyczną, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu klinicznym.¹⁹