Właściwości farmakodynamiczne leku Posaconazole Stada

Produkt leczniczy Posaconazole Stada zawierający pozakonazol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwgrzybiczych do stosowania ogólnego, pochodnych triazolowych (kod ATC: J02AC04). Jego mechanizm działania oraz właściwości farmakodynamiczne mają kluczowe znaczenie w terapii zakażeń grzybiczych.¹

Mechanizm działania

Pozakonazol działa poprzez hamowanie aktywności enzymu 14α-demetylazy lanosterolu (CYP51), który katalizuje kluczowy etap w biosyntezie ergosterolu – istotnego składnika błony komórkowej grzybów. Zahamowanie tego procesu prowadzi do zaburzenia integralności błony komórkowej i w konsekwencji do śmierci komórki grzyba.²

Spektrum aktywności mikrobiologicznej

Badania in vitro potwierdziły szerokie spektrum aktywności przeciwgrzybiczej pozakonazolu, obejmujące liczne gatunki patogenów grzybiczych. Lek wykazuje skuteczność przeciwko:

• Gatunkom z rodzaju Aspergillus – w tym A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger oraz A. ustus
• Gatunkom z rodzaju Candida – obejmującym C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, jak również rzadziej występujące gatunki: C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis oraz C. pseudotropicalis
• Innym patogenom grzybiczym – takim jak Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi oraz gatunkom z rodzaju Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus

³

Należy podkreślić, że chociaż dane mikrobiologiczne wskazują na aktywność pozakonazolu wobec rodzajów Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, dane kliniczne są obecnie zbyt ograniczone, aby jednoznacznie ocenić skuteczność pozakonazolu w leczeniu zakażeń wywołanych przez te patogeny.⁴

Dodatkowe dane z badań in vitro

Badania obserwacyjne przeprowadzone na ponad 3000 klinicznych izolatów grzybów pleśniowych z lat 2010-2018 dostarczyły dodatkowych informacji na temat aktywności pozakonazolu in vitro. W badaniach tych określono minimalne stężenie hamujące (MIC) dla grzybów innych niż Aspergillus, gdzie 90% izolatów wykazywało następujące wartości MIC:

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne tych danych in vitro nie zostało jednoznacznie określone i wymaga dalszych badań.⁵

Mechanizmy oporności na pozakonazol

W praktyce klinicznej izolowano szczepy grzybów o obniżonej wrażliwości na pozakonazol. Głównym mechanizmem oporności jest zmiana podstawników w cząsteczce białka docelowego CYP51, co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa pozakonazolu do miejsca działania.⁶

Epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla Aspergillus

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił epidemiologiczne wartości graniczne (ECOFF) dla pozakonazolu, które pozwalają odróżnić populacje dzikie od izolatów z nabytą opornością. Wartości te wynoszą:

• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l

Należy zaznaczyć, że obecnie nie ma wystarczających danych do ustalenia klinicznych wartości granicznych dla rodzaju Aspergillus. Wartości ECOFF nie są tożsame z klinicznymi wartościami granicznymi, które określają skuteczność terapeutyczną.⁷

Wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości

Komitet EUCAST określił również wartości graniczne MIC do oznaczania wrażliwości na pozakonazol, które pozwalają zaklasyfikować dany szczep jako wrażliwy (S) lub oporny (R). Dla wybranych gatunków z rodzaju Candida wartości te przedstawiają się następująco:

• Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l

Aktualnie brakuje wystarczających danych klinicznych, które pozwoliłyby określić wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.^{0,06 mg/l, Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l, Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l , R >0,06 mg/l, Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających określić kliniczne wartości graniczne do oznaczania lekowrażliwości dla innych gatunków z rodzaju Candida.”>8}

Leczenie skojarzone z innymi lekami przeciwgrzybiczymi

Dostępne dane wskazują, że stosowanie pozakonazolu w terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwgrzybiczymi nie powinno zmniejszać skuteczności ani pozakonazolu, ani innych stosowanych jednocześnie leków przeciwgrzybiczych. Jest to istotna informacja w kontekście planowania złożonych schematów terapeutycznych.

Należy jednak podkreślić, że aktualnie brakuje przekonujących dowodów klinicznych potwierdzających, że leczenie skojarzone zwiększa skuteczność terapeutyczną w porównaniu z monoterapią. Kwestia ta wymaga dalszych badań klinicznych.⁹