Właściwości farmakodynamiczne leku Piperacillin + Tazobactam Kalceks

Piperacillin + Tazobactam Kalceks należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR05). Ten produkt leczniczy jest dostępny w dwóch dawkach: 2 g piperacyliny + 0,25 g tazobaktamu oraz 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu, w postaci proszku do sporządzania roztworu do infuzji.¹

Mechanizm działania

Piperacylina, będąca półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum, wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy przegrody poprzecznej i ściany komórkowej bakterii. Z kolei tazobaktam, strukturalnie powiązany z penicylinami beta-laktam, pełni funkcję inhibitora wielu beta-laktamaz, które często odpowiadają za oporność drobnoustrojów na penicyliny i cefalosporyny. Należy podkreślić, że tazobaktam nie hamuje enzymów AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Jego główną rolą jest rozszerzenie spektrum działania piperacyliny na bakterie wytwarzające beta-laktamazy, które nabyły oporność na samą piperacylinę.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny jest czas, w którym jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T > MIC). ^{MIC) jest uznany za główny farmakodynamiczny wyznacznik jej skuteczności.”>3}

Mechanizm powstawania oporności

Oporność bakterii na piperacylinę z tazobaktamem może rozwijać się poprzez kilka mechanizmów:

• Unieczynnienie piperacyliny przez beta-laktamazy, których nie hamuje tazobaktam – należące do klas molekularnych B, C i D.⁴
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP, ang. penicillin-binding proteins), co prowadzi do zmniejszenia powinowactwa piperacyliny do docelowych struktur molekularnych bakterii.⁵
• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii oraz zwiększenie ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki – mechanizmy te mogą powodować lub przyczyniać się do powstania oporności na piperacylinę z tazobaktamem, szczególnie w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁶

Stężenia graniczne

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego wg EUCAST dla piperacyliny z tazobaktamem są określone w Tabelach klinicznych wartości granicznych EUCAST (wersja 12.0, obowiązująca od 2022-01-01). Dla potrzeb badania wrażliwości, stężenie tazobaktamu jest stałe i wynosi 4 mg/L.⁷

Wrażliwość bakterii

Rozpowszechnienie oporności nabytej wybranych szczepów może różnić się znacząco w zależności od lokalizacji geograficznej oraz zmieniać się w czasie. Z tego powodu, szczególnie przy leczeniu ciężkich zakażeń, zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności bakterii. W przypadkach wątpliwych, gdy lokalna oporność podważa skuteczność produktu leczniczego w określonych zakażeniach, należy zasięgnąć porady eksperta.⁸

Klasyfikacja bakterii według wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem

Bakterie dzieli się na trzy główne grupy pod względem wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem:⁹

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę)
• Listeria monocytogenes
• Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Rodzaj Staphylococcus, koagulazo-ujemny (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B)
• Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)¹⁰

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Proteus mirabilis¹¹

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Rodzaj Clostridium
• Rodzaj Eubacterium
• Beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie (włączając Anaerococcus, Finegoldia, Parvimonas, Peptoniphilus oraz Peptostreptococcus spp.)¹²

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Grupa Bacteroides fragilis
• Rodzaj Fusobacterium
• Rodzaj Porphyromonas
• Rodzaj Prevotella¹³

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium
• Streptococcus pneumoniae
• Grupa Streptococcus viridans¹⁴

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii
• Citrobacter freundii
• Rodzaj Enterobacter
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Rodzaj Providencia
• Pseudomonas aeruginosa
• Rodzaj Serratia¹⁵

Gatunki o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Corynebacterium jeikeium¹⁶

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Burkholderia cepacia
• Rodzaj Legionella
• Ochrobactrum anthropi
• Stenotrophomonas maltophilia¹⁷

Inne bakterie:

• Chlamydophilia pneumoniae
• Mycoplasma pneumoniae¹⁸

Warto zauważyć, że paciorkowce nie produkują beta-laktamaz, a ich oporność wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (PBP). W związku z tym, wrażliwe izolaty pozostają wrażliwe na samą piperacylinę. W przypadku S. pyogenes nie odnotowano oporności na penicylinę.¹⁹

Badanie kliniczne Merino – dane o skuteczności w infekcjach wywołanych przez szczepy ESBL

W prospektywnym, randomizowanym, opublikowanym badaniu klinicznym typu non-inferiority (tj. na podstawie wrażliwości potwierdzonej in vitro), prowadzonym w grupach równoległych, analizowano skuteczność piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z meropenemem w leczeniu zakażeń krwi wywołanych przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson. Badanie skupiało się na ocenie śmiertelności po 30 dniach jako pierwszorzędowym punkcie końcowym.²⁰

Wyniki badania wykazały, że:

• W grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 23 ze 187 pacjentów (12,3%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy (śmiertelność po 30 dniach), w porównaniu z 7 ze 191 (3,7%) pacjentami z grupy leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 8,6% [jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%]; p=0,90 dla non-inferiority). Ta różnica nie osiągnęła ustalonego marginesu non-inferiority wynoszącego 5%.²¹
• Analiza populacji zgodnej z protokołem wykazała podobne wyniki: 18 ze 170 pacjentów (10,6%) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy w grupie piperacyliny z tazobaktamem w porównaniu z 7 z 186 (3,8%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka 6,8% [jednostronny 97,5% CI, −∞ do 12,8%]; P = 0,76 dla non-inferiority).²²
• W zakresie drugorzędowych punktów końcowych, rozstrzygnięcie kliniczne i mikrobiologiczne do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie otrzymującej piperacylinę i tazobaktam w porównaniu ze 138 ze 185 (74,6%) w grupie meropenemu (różnica ryzyka: 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Dla punktów drugorzędowych testy statystyczne były dwustronne, z P < 0,05 uznanym za istotny.<sup data-drug="Piperacillin + Tazobactam Kalceks" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Rozstrzygnięcie kliniczne i mikrobiologiczne (wyniki drugorzędowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie otrzymującej piperacylinę i tazobaktam w porównaniu ze 138 ze 185 (74,6%), którzy zostali poddani randomizacji meropenemem (różnica ryzyka, 6,2% [95% CI – 15,5 do 3,1%]; P = 0,19). Dla wyników wtórnych testy statystyczne były 2-stronne, z P 23

W omawianym badaniu zaobserwowano dysproporcję w śmiertelności między badanymi grupami. Istnieje przypuszczenie, że zgony w grupie stosującej piperacylinę z tazobaktamem były związane raczej z chorobami podstawowymi niż z współistniejącym zakażeniem.²⁴