Wprowadzenie do farmakokinetyki Piperacillin/Tazobactam Kabi

Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g + 0,5 g to produkt leczniczy zawierający w każdej fiolce 4 g piperacyliny w postaci soli sodowej oraz 0,5 g tazobaktamu w postaci soli sodowej. Właściwości farmakokinetyczne tego połączenia antybiotyku beta-laktamowego z inhibitorem beta-laktamaz charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, co ma istotne znaczenie dla prawidłowego dawkowania leku u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i maksymalne stężenia w osoczu

Po podaniu dożylnym dawki 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu w infuzji trwającej 30 minut, maksymalne stężenia obu składników w osoczu osiągają odpowiednio wartości: 298 µg/ml dla piperacyliny oraz 34 µg/ml dla tazobaktamu. Bezpośrednie podanie dożylne zapewnia 100% biodostępność obu substancji aktywnych bez opóźnienia związanego z wchłanianiem, co jest istotne w przypadku ciężkich zakażeń wymagających szybkiego osiągnięcia terapeutycznych stężeń antybiotyku.²

Dystrybucja w organizmie

Wiązanie z białkami osocza

Zarówno piperacylina, jak i tazobaktam wiążą się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu – około 30%. Na stopień wiązania obu substancji z białkami nie wpływa obecność innych związków, co zmniejsza ryzyko interakcji na tym poziomie. Metabolit tazobaktamu charakteryzuje się jeszcze mniejszym stopniem wiązania z białkami osocza.³

Penetracja do tkanek i płynów ustrojowych

Kombinacja piperacyliny z tazobaktamem wykazuje dobrą penetrację do tkanek i płynów ustrojowych. Lek osiąga wysokie stężenia w klinicznie istotnych miejscach takich jak: błona śluzowa jelit, pęcherzyk żółciowy, płuca, żółć oraz kości. Średnie stężenie w tkankach waha się na poziomie od 50% do 100% stężenia obserwowanego w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że u pacjentów bez zapalenia opon mózgowych przenikanie leku do płynu mózgowo-rdzeniowego jest ograniczone, co jest charakterystyczne dla antybiotyków z grupy penicylin.⁴

Metabolizm

Piperacylina podlega procesom metabolicznym, w wyniku których powstaje metabolit dietylowy, charakteryzujący się mniejszą aktywnością przeciwbakteryjną niż związek macierzysty. Tazobaktam natomiast jest przekształcany do pojedynczego metabolitu, który nie wykazuje działania hamującego na drobnoustroje. Procesy metaboliczne tych substancji mają ograniczony wpływ na całkowitą skuteczność terapeutyczną preparatu, gdyż większość dawki jest wydalana w postaci niezmienionej.⁵

Eliminacja

Drogi eliminacji

Główną drogą eliminacji zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu są nerki, gdzie obie substancje są wydalane w wyniku dwóch mechanizmów: przesączania kłębuszkowego oraz aktywnego wydzielania kanalikowego. Z podanej dawki piperacyliny, 68% pojawia się w moczu w postaci niezmienionej. W przypadku tazobaktamu, około 80% dawki wydala się przez nerki w postaci niezmienionej, a pozostała część w formie metabolitu. Dodatkowo, zarówno piperacylina i tazobaktam, jak i metabolit dietylowy piperacyliny są w pewnym stopniu wydzielane do żółci, co stanowi drugorzędną drogę eliminacji tych związków.⁶

Okres półtrwania

U osób z prawidłową czynnością nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza dla obu składników wynosi od 0,7 do 1,2 godziny. Ta wartość pozostaje stabilna zarówno po podaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym, i nie zależy od wielkości dawki ani czasu trwania infuzji dożylnej. Istotnym czynnikiem wpływającym na okres półtrwania jest czynność nerek – wraz ze zmniejszaniem się klirensu nerkowego, okres półtrwania zarówno piperacyliny, jak i tazobaktamu ulega wydłużeniu.⁷

Interakcje farmakokinetyczne między składnikami

Badania farmakokinetyczne wykazały brak znaczących zmian w parametrach farmakokinetycznych piperacyliny pod wpływem tazobaktamu. Natomiast piperacylina może w niewielkim stopniu zmniejszać klirens tazobaktamu. Interakcje te nie mają jednak istotnego znaczenia klinicznego.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się wydłużenie okresów półtrwania obu składników aktywnych. W porównaniu do osób zdrowych, okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy o około 25%, natomiast tazobaktamu o około 18%. Te zmiany należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Farmakokinetyka piperacyliny i tazobaktamu jest znacząco zależna od stopnia wydolności nerek. Wraz ze zmniejszaniem się klirensu kreatyniny, okresy półtrwania obu składników ulegają wydłużeniu. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 20 ml/min, okres półtrwania piperacyliny ulega podwojeniu, natomiast tazobaktamu aż czterokrotnemu wydłużeniu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zmiany te uzasadniają konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.¹⁰

Pacjenci poddawani dializoterapii

Podczas zabiegów hemodializy usuwane jest od 30% do 50% dawki piperacyliny z tazobaktamem oraz dodatkowo około 5% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Z kolei podczas dializy otrzewnowej efektywność usuwania leku jest mniejsza – eliminacji ulega 6% dawki piperacyliny i 21% dawki tazobaktamu, a także do 18% dawki tazobaktamu w postaci metabolitu. Różnice te wynikają z odmiennych mechanizmów transportu przez błony dializacyjne i mają istotne znaczenie przy planowaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.¹¹

Dzieci i młodzież

Analiza populacyjna właściwości farmakokinetycznych piperacyliny z tazobaktamem u dzieci wykazała, że klirens leku u pacjentów w wieku od 9 miesięcy do 12 lat jest porównywalny do obserwowanego u dorosłych. Średnia wartość klirensu w tej grupie wiekowej wynosi 5,64 (±0,34) ml/min/kg masy ciała. U młodszych dzieci, w wieku od 2 do 9 miesięcy, szacunkowy klirens piperacyliny jest niższy i wynosi około 80% wartości obserwowanej u starszych dzieci i dorosłych.

Objętość dystrybucji piperacyliny u dzieci wynosi średnio 0,243 (±0,011) l/kg masy ciała i nie zależy od wieku, co wskazuje na proporcjonalny rozwój przestrzeni, w której lek się rozprzestrzenia wraz ze wzrostem dziecka.¹²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się znaczące wydłużenie okresów półtrwania obu składników preparatu w porównaniu do młodszych pacjentów. Okres półtrwania piperacyliny jest dłuższy o 32%, a tazobaktamu aż o 55%. Różnice te są najprawdopodobniej spowodowane związanymi z wiekiem zmianami czynności nerek, głównie zmniejszeniem klirensu kreatyniny, co bezpośrednio wpływa na eliminację leku. Dlatego u pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza z towarzyszącym obniżeniem czynności nerek, może być konieczna modyfikacja dawkowania.¹³

Różnice rasowe

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych piperacyliny i tazobaktamu pomiędzy osobami rasy azjatyckiej a kaukaskiej. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników obu ras (n=9 dla każdej grupy), którzy otrzymali pojedynczą dawkę 4 g piperacyliny + 0,5 g tazobaktamu, nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w profilach farmakokinetycznych. Dlatego korekta dawkowania ze względu na przynależność rasową nie jest konieczna.¹⁴

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych w różnych grupach pacjentów