Właściwości farmakodynamiczne piperacyliny z tazobaktamem

Piperacylina z tazobaktamem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, będąc połączeniem penicyliny z inhibitorem beta-laktamazy (kod ATC: J01CR05). Ten synergiczny układ składa się z dwóch aktywnych substancji, których działanie wzajemnie się uzupełnia, zapewniając szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej¹.

Mechanizm działania

Piperacylina, będąca półsyntetyczną penicyliną o szerokim spektrum działania, wywiera działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie biosyntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm jej działania polega na wiązaniu się z białkami wiążącymi penicylinę (PBP), co prowadzi do zaburzenia integralności strukturalnej ściany komórkowej i w konsekwencji lizy komórki bakteryjnej².

Tazobaktam jest związkiem beta-laktamowym strukturalnie podobnym do penicylin, który funkcjonuje jako inhibitor wielu beta-laktamaz bakteryjnych. Enzymy te są odpowiedzialne za rozwój oporności drobnoustrojów na antybiotyki beta-laktamowe, w tym na penicyliny i cefalosporyny. Należy podkreślić, że tazobaktam nie hamuje enzymów typu AmpC ani metalo-beta-laktamaz. Jego rola polega na ochronie piperacyliny przed inaktywacją przez beta-laktamazy, co znacząco rozszerza jej spektrum działania o szczepy bakterii, które nabyły oporność na samą piperacylinę³.

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna piperacyliny z tazobaktamem jest przede wszystkim determinowana przez czas, w którym stężenie piperacyliny w osoczu przekracza minimalne stężenie hamujące (T>MIC) dla danego patogenu. Jest to kluczowy parametr farmakodynamiczny, który determinuje efektywność kliniczną tego antybiotyku^{MIC), jest głównym farmakodynamicznym wyznacznikiem skuteczności piperacyliny.”>4}.

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na piperacylinę z tazobaktamem może rozwijać się poprzez różne mechanizmy, z których najważniejsze to:

• Unieczynnienie piperacyliny przez beta-laktamazy niepodlegające hamowaniu przez tazobaktam, tj. enzymy z klas molekularnych B, C i D. Istotne jest, że tazobaktam nie zapewnia skutecznej ochrony przed beta-laktamazami o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) należącymi do klas molekularnych A i D⁵.
• Modyfikacja białek wiążących penicylinę (PBP), co skutkuje zmniejszeniem powinowactwa piperacyliny do docelowych miejsc działania w komórce bakteryjnej⁶.

Dodatkowo, oporność może wynikać z mechanizmów dodatkowych, takich jak:

• Zmiany przepuszczalności błony komórkowej bakterii, które ograniczają dostęp antybiotyku do miejsca działania
• Zwiększona ekspresja wielolekowych pomp usuwających lek z komórki, co szczególnie dotyczy bakterii Gram-ujemnych⁷.

Wartości graniczne

Dla potrzeb oceny wrażliwości drobnoustrojów na piperacylinę z tazobaktamem stosuje się wartości graniczne minimalne stężenia hamującego (MIC) określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST). Dla badań lekowrażliwości stosuje się stałe stężenie tazobaktamu wynoszące 4 mg/l⁸.

Warto zaznaczyć, że EUCAST wprowadził dla niektórych antybiotyków wartości graniczne, według których szczepy dzikie (izolaty bez nabytych fenotypowo mechanizmów oporności) są klasyfikowane jako „Wrażliwy, zwiększona ekspozycja (I)” zamiast „Wrażliwy, standardowe dawkowanie (S)”. Dla takich połączeń drobnoustrój-lek przyjęto wartości graniczne „wykraczające poza skalę”: S ≤ 0,001 mg/l⁹.

Interpretacja wrażliwości drobnoustrojów

Interpretacja wrażliwości różnych grup drobnoustrojów wymaga uwzględnienia specyficznych cech i mechanizmów oporności:

• Gronkowce – Większość gatunków wytwarza penicylinazę, a niektóre są oporne na metycylinę. Oba te mechanizmy powodują oporność na penicyliny, w tym piperacylinę. Szczepy wrażliwe na penicylinę benzylową i cefoksytynę można uznać za wrażliwe na wszystkie penicyliny. Izolaty oporne na penicylinę, ale wrażliwe na cefoksytynę, są wrażliwe na połączenia penicylin z inhibitorami β-laktamaz oraz penicyliny izoksazolilowe¹⁰.
• Enterokoki – Wrażliwość na penicyliny można wnioskować na podstawie oznaczenia wrażliwości na ampicylinę. Oporność na ampicylinę występuje rzadko u E. faecalis, natomiast jest częsta u E. faecium¹¹.
• Paciorkowce – Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na penicyliny można przewidywać na podstawie oznaczenia wrażliwości na penicylinę benzylową. Paciorkowce tych grup nie wytwarzają β-laktamaz, dlatego dodanie inhibitora β-laktamaz nie wpływa na efekt kliniczny¹².
• Streptococcus pneumoniae – W przypadku tego gatunku stosuje się badanie przesiewowe z użyciem krążka z oksacyliną lub oznaczenie MIC penicyliny benzylowej. Jeśli badanie przesiewowe jest ujemne (strefa zahamowania wzrostu ≥ 20 mm lub MIC penicyliny benzylowej ≤0,06 mg/l), wszystkie antybiotyki β-laktamowe można uznać za wrażliwe. S. pneumoniae nie wytwarza β-laktamaz, więc dodatek inhibitora nie wpływa na skuteczność kliniczną¹³.

Oporność drobnoustrojów

Epidemiologia oporności na piperacylinę z tazobaktamem wykazuje zróżnicowanie geograficzne oraz zmienność czasową. W leczeniu poważnych zakażeń należy zawsze uwzględniać lokalne dane o lekowrażliwości. W przypadkach, gdy lokalne wzorce oporności podważają skuteczność leku w określonych typach zakażeń, wskazane jest skonsultowanie się ze specjalistą¹⁴.

Spektrum przeciwbakteryjne

Klasyfikacja drobnoustrojów według wrażliwości na piperacylinę z tazobaktamem obejmuje trzy główne kategorie:

1. Gatunki zwykle wrażliwe:

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na ampicylinę lub penicylinę), Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę), koagulazo-ujemne gronkowce (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę), Streptococcus agalactiae (paciorkowce grupy B), Streptococcus pyogenes (paciorkowce grupy A)¹⁵
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Citrobacter koseri, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis¹⁶
• Bakterie beztlenowe: rodzaj Clostridium, rodzaj Eubacterium, beztlenowe ziarenkowce Gram-dodatnie, grupa Bacteroides fragilis, rodzaj Fusobacterium, rodzaj Porphyromonas, rodzaj Prevotella¹⁷

2. Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej:

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, paciorkowce z grupy Streptococcus viridans¹⁸
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Acinetobacter baumannii, Citrobacter freundii, rodzaj Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus vulgaris, rodzaj Providencia, Pseudomonas aeruginosa, rodzaj Serratia¹⁹

3. Gatunki o oporności naturalnej:

• Bakterie tlenowe Gram-dodatnie: Corynebacterium jeikeium²⁰
• Bakterie tlenowe Gram-ujemne: Burkholderia cepacia, rodzaj Legionella, Ochrobactrum anthropi, Stenotrophomonas maltophilia²¹
• Inne bakterie: Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae²²

Warto zaznaczyć, że paciorkowce nie produkują β-laktamaz, a ich oporność wynika z mutacji w białkach wiążących penicylinę (PBP). Izolaty wrażliwe są wrażliwe na samą piperacylinę. Nie obserwowano oporności na penicylinę u S. pyogenes²³.

Skuteczność kliniczna w zakażeniach krwi wywołanych przez szczepy wytwarzające ESBL

Prospektywne, randomizowane badanie kliniczne typu non-inferiority (badanie Merino) porównujące skuteczność celowanej terapii piperacyliną z tazobaktamem z leczeniem meropenemem u dorosłych pacjentów z zakażeniami krwi wywołanymi przez szczepy E. coli lub K. pneumoniae niewrażliwe na ceftriakson nie wykazało równoważności (non-inferiority) obu terapii w odniesieniu do 30-dniowej śmiertelności²⁴.

W grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem 12,3% pacjentów (23/187) osiągnęło pierwszorzędowy punkt końcowy (śmiertelność w ciągu 30 dni), w porównaniu do 3,7% (7/191) w grupie otrzymującej meropenem. Różnica ryzyka wyniosła 8,6% (jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 14,5%; p=0,90 dla non-inferiority), co nie spełniło kryterium non-inferiority ustalonego na poziomie 5%²⁵.

Analiza populacji leczonej zgodnie z protokołem również nie wykazała równoważności terapii – pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 10,6% (18/170) pacjentów w grupie piperacylina-tazobaktam i u 3,8% (7/186) w grupie meropenemu (różnica ryzyka: 6,8%; jednostronny 97,5% CI: od –∞ do 12,8%; p=0,76)²⁶.

Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa mikrobiologiczna do 4. dnia (drugorzędowe punkty końcowe) wystąpiły u 68,4% (121/177) pacjentów w grupie piperacylina-tazobaktam i u 74,6% (138/185) w grupie meropenemu (różnica ryzyka: 6,2%; 95% CI: od -15,5 do 3,1%; p=0,19)<sup data-drug="Piperacillin/Tazobactam Kabi 4 g + 0,5 g" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Ustąpienie objawów klinicznych i poprawa wyników mikrobiologicznych (drugorzędowe punkty końcowe) do 4. dnia wystąpiło u 121 ze 177 pacjentów (68,4%) w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem i u 138 ze 185 (74,6%) w grupie leczonej meropenemem (różnica ryzyka: 6,2% [95% CI: od –15,5 do 3,1%]; p=0,19). W przypadku drugorzędowych punktów końcowych, testy statystyczne były dwustronne, a wartość p 27.

Warto podkreślić, że w badaniu zaobserwowano nieproporcjonalną śmiertelność między grupami terapeutycznymi, jednak zgony w grupie leczonej piperacyliną z tazobaktamem były prawdopodobnie związane bardziej z chorobami współistniejącymi niż z samym zakażeniem²⁸.