Właściwości farmakodynamiczne
Perindopril 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne perindoprilu

Perindopril należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, a dokładniej do inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Substancja ta oznaczona jest kodem ATC: C09A A04.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę I do angiotensyny II (konwertaza angiotensyny– ACE). Mechanizm działania tego leku polega na hamowaniu aktywności konwertazy angiotensyny, która jest egzopetydazą przekształcającą angiotensynę I do angiotensyny II, substancji powodującej skurcz naczyń krwionośnych. Jednocześnie ACE odpowiada za rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do kilku istotnych efektów farmakologicznych:

• obniżenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego związanego z uwalnianiem reniny)
• zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• zwiększenia aktywności systemowych i tkankowych układów kalikreinowo-kininowych oraz aktywacji układu prostaglandyn (co może przyczyniać się do działania hipotensyjnego oraz występowania niektórych działań niepożądanych, jak kaszel)

³

Istotnym elementem farmakodynamiki peryndoprylu jest to, że działa on za pośrednictwem swojego aktywnego metabolitu – peryndoprylatu. Pozostałe metabolity nie wykazują aktywności hamującej ACE in vitro.⁴

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: lekkim, umiarkowanym i ciężkim. Prowadzi do obniżenia zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej). Mechanizm tego działania polega na zmniejszeniu oporu naczyniowego w krążeniu obwodowym, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz wzrostem przepływu obwodowego krwi, przy czym nie wpływa na częstość akcji serca.⁵

Pod wpływem leczenia peryndoprylem przepływ krwi przez nerki zazwyczaj się zwiększa, natomiast wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) pozostaje najczęściej na niezmienionym poziomie.⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się:

• maksymalnym działaniem hipotensyjnym po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki
• utrzymywaniem się efektu hipotensyjnego przez co najmniej 24 godziny
• wysokim stosunkiem T/P (trough-to-peak ratio), wynoszącym 87-100%, co oznacza utrzymywanie się efektu przeciwnadciśnieniowego przez całą dobę
• szybkim początkiem działania hipotensyjnego
• osiągnięciem normalizacji ciśnienia u pacjentów reagujących na leczenie w ciągu miesiąca
• utrzymywaniem się efektu hipotensyjnego bez rozwoju tachyfilaksji
• brakiem efektu „z odbicia” po odstawieniu leku

⁷

Dodatkowo peryndopryl wykazuje korzystny wpływ na strukturę serca i naczyń krwionośnych, poprzez:

• zmniejszenie przerostu lewej komory serca
• zwiększenie elastyczności dużych tętnic
• zmniejszenie stosunku grubości warstwy środkowej do światła w małych tętnicach

⁸

W terapii skojarzonej z tiazydowymi lekami moczopędnymi peryndopryl wykazuje działanie synergistyczne typu addycyjnego. Takie połączenie umożliwia również ograniczenie ryzyka hipokaliemii wywoływanej przez leki moczopędne.⁹

Działanie w niewydolności serca

W leczeniu niewydolności serca peryndopryl zmniejsza pracę serca poprzez redukcję zarówno obciążenia wstępnego, jak i następczego. Badania kliniczne z udziałem pacjentów z niewydolnością serca wykazały następujące efekty działania leku:

• zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej oraz poprawę indeksu sercowego

¹⁰

Warto zaznaczyć, że w badaniach porównawczych zastosowanie dawki początkowej 2 mg peryndoprylu u pacjentów z lekką do umiarkowanej niewydolnością serca nie powodowało znamiennego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z placebo, co świadczy o dobrym profilu bezpieczeństwa leku w tej grupie pacjentów.¹¹

Skuteczność kliniczna – stabilna choroba wieńcowa

Skuteczność peryndoprylu w stabilnej chorobie wieńcowej została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu EUROPA, kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. W badaniu tym uczestniczyło 12218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Pacjenci byli losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (n=6110) lub placebo (n=6108). Około 90% badanych przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych.¹²

Większość uczestników badania, oprócz badanego leku, otrzymywała również leczenie konwencjonalne obejmujące leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki. Głównym kryterium oceny skuteczności było połączenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów mięśnia sercowego niezakończonych zgonem i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją.¹³

Wyniki badania EUROPA wykazały, że leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę spowodowało znamienne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001). W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano jeszcze większą korzyść – bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001).¹⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność peryndoprylu u osób poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone. Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego > 30 ml/min/1,73 m². Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg masy ciała, z indywidualnym dostosowaniem do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 0,135 mg/kg mc./dobę.¹⁵

W badaniu tym:

• 59 pacjentów ukończyło okres 3 miesięcy badania
• 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania (obserwacja przez co najmniej 24 miesiące)
• średni okres badania wyniósł 44 miesiące

¹⁶

Wyniki wykazały, że skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od momentu włączenia do ostatniej oceny u pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, natomiast u pacjentów nieleczonych wcześniej obserwowano obniżenie ciśnienia. W rezultacie ponad 75% dzieci osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny. Profil bezpieczeństwa był zgodny z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu.¹⁷

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu RAA

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET i VA NEPHRON-D, dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II:

• Badanie ONTARGET – przeprowadzone u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową

¹⁸

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów dotyczących parametrów nerkowych ani chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:

• hiperkaliemia
• ostre uszkodzenie nerek
• niedociśnienie

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹⁹

Dodatkowych danych na temat podwójnej blokady układu renina-angiotensyna dostarczyło badanie ALTITUDE, które oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie to zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²⁰

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do placebo zaobserwowano:

• częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek

²¹