Właściwości farmakodynamiczne pemetreksedu

Pemetreksed to wielokierunkowy lek przeciwnowotworowy należący do grupy antagonistów kwasu foliowego (grupa farmakoterapeutyczna, kod ATC: L01BA04), którego mechanizm działania polega na zaburzaniu podstawowych procesów metabolicznych wykorzystujących folany, niezbędnych dla prawidłowego podziału komórek.¹

Mechanizm działania na poziomie molekularnym

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że wielokierunkowy mechanizm działania pemetreksedu opiera się na hamowaniu aktywności trzech kluczowych enzymów wykorzystujących folany:²

• Syntazy tymidylowej (TS) – kluczowego enzymu w syntezie nukleotydów tymidynowych
• Reduktazy dihydrofolanowej (DHFR) – odpowiedzialnej za utrzymanie odpowiedniego poziomu aktywnych form folianów
• Formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT) – zaangażowanej w biosyntezę nukleotydów purynowych

Enzymy te pełnią fundamentalną rolę w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych, które są niezbędne dla prawidłowej syntezy DNA i RNA, a w konsekwencji dla podziału komórek.³

Transport wewnątrzkomórkowy i metabolizm

Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się przy udziale dwóch głównych systemów transportowych:⁴

• Systemu nośnika zredukowanych folianów – specyficznego transportera odpowiedzialnego za przemieszczanie związków folanowych
• Białka błonowego wiążącego foliany – odpowiedzialnego za rozpoznawanie i wiązanie struktur folanowych

Po dostaniu się do wnętrza komórki, pemetreksed podlega intensywnej i szybkiej transformacji metabolicznej. Kluczowym etapem tej transformacji jest proces poliglutaminizacji, katalizowany przez enzym syntetazę folylpoliglutaminianową, w wyniku którego powstają poliglutaminiany pemetreksedu.⁵

Proces poliglutaminizacji charakteryzuje się następującymi cechami:⁶

• Jego intensywność jest zależna od czasu ekspozycji na lek i jego stężenia
• Zachodzi z większą wydajnością w komórkach nowotworowych niż w prawidłowych tkankach organizmu
• Prowadzi do powstania metabolitów o przedłużonym okresie półtrwania wewnątrzkomórkowego
• Metabolity powstałe w tym procesie (poliglutaminiany) wykazują znacznie silniejsze działanie hamujące na enzymy TS i GARFT niż macierzysty związek

Przedłużony okres półtrwania poliglutaminianów pemetreksedu wewnątrz komórki skutkuje wydłużonym czasem działania leku, szczególnie w komórkach nowotworów złośliwych, co stanowi istotny element jego skuteczności terapeutycznej.⁷

Skuteczność kliniczna pemetreksedu

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Skuteczność terapeutyczna pemetreksedu w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej została wykazana w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu klinicznym III fazy z pojedynczą ślepą próbą o akronimie EMPHACIS. W badaniu porównywano skuteczność terapii skojarzonej pemetreksedu z cisplatyną względem monoterapii cisplatyną u pacjentów, którzy wcześniej nie byli poddawani chemioterapii.⁸

Wyniki badania EMPHACIS wykazały, że mediana czasu przeżycia pacjentów leczonych schematem skojarzonym pemetreksed+cisplatyna była o 2,8 miesiąca dłuższa w porównaniu z grupą otrzymującą monoterapię cisplatyną. Różnica ta osiągnęła poziom istotności statystycznej (p=0,020), co potwierdza wyższą skuteczność terapii skojarzonej.⁹

W trakcie badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12, mającą na celu ograniczenie toksyczności terapii. Analizy skuteczności przeprowadzono zarówno w populacji pacjentów randomizowanych i leczonych, jak również w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali pełną suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 przez cały okres leczenia (pacjenci z pełną suplementacją).¹⁰

Szczegółowe parametry skuteczności terapii

Analiza wyników badania EMPHACIS wykazała przewagę schematu pemetreksed+cisplatyna nad monoterapią cisplatyną w zakresie następujących parametrów skuteczności:¹¹

Jak wynika z prezentowanych danych, terapia skojarzona pemetreksed+cisplatyna wykazała istotne statystycznie korzyści w porównaniu z monoterapią cisplatyną w zakresie:¹²

• Mediany czasu przeżycia – 12,1 vs 9,3 miesiąca (p=0,020) w populacji pacjentów randomizowanych i leczonych oraz 13,3 vs 10,0 miesięcy (p=0,051) w grupie z pełną suplementacją
• Mediany czasu do progresji choroby – 5,7 vs 3,9 miesiąca (p=0,001) w populacji pacjentów randomizowanych i leczonych oraz 6,1 vs 3,9 miesiąca (p=0,008) w grupie z pełną suplementacją
• Czasu do niepowodzenia leczenia – 4,5 vs 2,7 miesiąca (p=0,001) w populacji pacjentów randomizowanych i leczonych oraz 4,7 vs 2,7 miesiąca (p=0,001) w grupie z pełną suplementacją
• Całkowitego odsetka odpowiedzi na leczenie – 41,3% vs 16,7% (p<0,001) w populacji pacjentów randomizowanych i leczonych oraz 45,5% vs 19,6% (p<0,001) w grupie z pełną suplementacją

Warto zwrócić uwagę, że w grupie pacjentów otrzymujących pełną suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 obserwowano jeszcze większą korzyść terapeutyczną w zakresie wszystkich analizowanych parametrów skuteczności, co potwierdza zasadność stosowania suplementacji w trakcie terapii pemetreksedem.¹³