Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania pemetreksedu

Pemetreksed EVER Pharma, jako lek cytotoksyczny, wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania. Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty bezpieczeństwa terapii, które należy uwzględnić przed włączeniem oraz w trakcie leczenia pacjenta tym produktem leczniczym.¹

Zaburzenia hematologiczne i monitorowanie parametrów morfologii krwi

Mielosupresja jest kluczowym działaniem niepożądanym pemetreksedu, manifestującym się jako neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość, a w niektórych przypadkach jako pancytopenia. Podczas leczenia należy systematycznie monitorować parametry morfologii krwi, aby wcześnie wykryć objawy mielosupresji. Podawanie leku powinno być wstrzymane do momentu, gdy całkowita liczba neutrofilów osiągnie poziom co najmniej 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi wzrośnie co najmniej do 100 000 komórek/mm³.²

Decyzje dotyczące modyfikacji dawkowania w kolejnych cyklach chemioterapii powinny być podejmowane na podstawie nadir wartości neutrofilów i płytek krwi z poprzedniego cyklu oraz stopnia nasilenia objawów toksyczności niehematologicznej.³

Profilaktyka suplementacyjna – kluczowy element bezpieczeństwa terapii

Badania kliniczne wskazują na istotne zmniejszenie toksyczności u pacjentów otrzymujących suplementację kwasem foliowym i witaminą B12 przed rozpoczęciem terapii pemetreksedem. Suplementacja ta prowadzi do zmniejszenia częstości występowania działań niepożądanych zarówno hematologicznych, jak i niehematologicznych stopnia 3. lub 4., w tym neutropenii, gorączki neutropenicznej i zakażeń z neutropenią.⁴

Profilaktyczne stosowanie kwasu foliowego i witaminy B12 należy zalecić wszystkim pacjentom leczonym pemetreksedem w celu ograniczenia działań niepożądanych związanych z terapią.⁵

Reakcje skórne i premedykacja kortykosteroidami

U pacjentów leczonych pemetreksedem obserwowano odczyny skórne. Zastosowanie premedykacji deksametazonem (lub innym równoważnym produktem leczniczym) może znacząco zmniejszyć częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych.⁶

Zaburzenia czynności nerek – kwalifikacja pacjentów i monitorowanie

Ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 45 ml/min, nie zaleca się stosowania pemetreksedu w tej grupie chorych.⁷

U pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 45-79 ml/min) należy zachować szczególne środki ostrożności związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ):

• Pacjenci powinni unikać przyjmowania NLPZ takich jak ibuprofen i kwas acetylosalicylowy (w dawce >1,3 g/dobę) na 2 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania oraz przez 2 dni po podaniu leku⁸
• W przypadku NLPZ o długim okresie półtrwania, należy przerwać ich stosowanie na co najmniej 5 dni przed podaniem pemetreksedu, w dniu podania i przez co najmniej 2 dni po podaniu leku⁹

Ryzyko poważnych zaburzeń nerkowych

Po podaniu pemetreksedu, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, zgłaszano przypadki ciężkich zaburzeń czynności nerek, w tym ostrej niewydolności nerek. U większości pacjentów, u których wystąpiły te zaburzenia, stwierdzono wcześniej obecność czynników ryzyka predysponujących do rozwoju nefropatii, takich jak:¹⁰

• Odwodnienie
• Wcześniej rozpoznane nadciśnienie tętnicze
• Cukrzyca

W praktyce klinicznej obserwowano również przypadki nefrogennej moczówki prostej oraz ostrej martwicy cewek nerkowych, zarówno podczas monoterapii pemetreksedem, jak i w terapii skojarzonej z innymi chemioterapeutykami. Większość tych objawów ustępowała po przerwaniu leczenia.¹¹

Należy systematycznie monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się objawów ostrej martwicy cewkowej, obniżenia wydolności nerek oraz oznak i objawów nefrogennej moczówki prostej (np. pojawienie się hipernatremii).¹²

Obecność płynu w trzeciej przestrzeni

Wpływ obecności płynu w trzeciej przestrzeni (np. wysięku w opłucnej lub wodobrzusza) na farmakokinetykę pemetreksedu nie został w pełni określony. Badanie fazy II obejmujące 31 pacjentów z guzami litymi i stabilną objętością płynu w trzeciej przestrzeni nie wykazało różnic w znormalizowanym stężeniu w osoczu ani w klirensie pemetreksedu w porównaniu z pacjentami bez obecności płynu w trzeciej przestrzeni.¹³

Należy rozważyć wykonanie drenażu płynu nagromadzonego w trzeciej przestrzeni przed podaniem pemetreksedu, jednak zabieg ten może nie być konieczny w każdym przypadku.¹⁴

Powikłania ze strony przewodu pokarmowego i nawodnienie

Podczas stosowania pemetreksedu w skojarzeniu z cisplatyną obserwowano przypadki znacznego odwodnienia związanego z toksycznym działaniem tej kombinacji na układ pokarmowy. W związku z tym należy:¹⁵

• Zastosować odpowiednią premedykację przeciwwymiotną przed podaniem leków
• Zapewnić odpowiednie nawodnienie zarówno przed, jak i po podaniu chemioterapii¹⁶

Powikłania sercowo-naczyniowe

Podczas badań klinicznych niezbyt często obserwowano ciężkie zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym:

• Zawał mięśnia sercowego
• Zdarzenia naczyniowo-mózgowe

Zdarzenia te występowały zazwyczaj w przypadkach, gdy pemetreksed stosowano w skojarzeniu z innym lekiem cytotoksycznym. U większości pacjentów, u których wystąpiły opisane zdarzenia niepożądane, stwierdzano wcześniej obecność czynników ryzyka chorób układu krążenia.¹⁷

Szczepienia podczas terapii

U pacjentów onkologicznych często stwierdza się osłabienie czynności układu odpornościowego, dlatego nie zaleca się jednoczesnego podawania szczepionek żywych atenuowanych podczas terapii pemetreksedem.¹⁸

Wpływ na płodność i zalecenia antykoncepcyjne

Pemetreksed może uszkadzać materiał genetyczny, dlatego należy uwzględnić następujące zalecenia:

Zalecenia dla mężczyzn:

• Mężczyźni dojrzali płciowo nie powinni planować poczęcia dziecka podczas leczenia oraz przez 3 miesiące po jego zakończeniu
• Zaleca się stosowanie skutecznych metod antykoncepcji lub wstrzemięźliwość seksualną
• Ze względu na możliwość wywołania przez pemetreksed trwałej niepłodności, zaleca się rozważenie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii¹⁹

Zalecenia dla kobiet:

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia pemetreksedem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii²⁰

Zapalenie płuc po napromienianiu

U pacjentów poddawanych radioterapii przed, w trakcie lub po stosowaniu pemetreksedu zgłaszano przypadki zapalenia płuc po napromienianiu. Należy zachować szczególną uwagę podczas leczenia tych pacjentów oraz ostrożność przy stosowaniu innych środków promieniouwrażliwiających.²¹

U pacjentów, którzy w przeszłości (w ciągu poprzedzających tygodni lub lat) poddawani byli radioterapii, opisywano przypadki nawrotu objawów popromiennych po zastosowaniu pemetreksedu.²²

Zawartość sodu w produkcie leczniczym

Pemetreksed EVER Pharma zawiera 96,6 mg sodu na dawkę [500 mg/m² powierzchni ciała (na podstawie przeciętnej BSA 1,79 m²)], co odpowiada 4,8% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osoby dorosłej.²³