Właściwości farmakodynamiczne

Pemetreksed należy do grupy farmakoterapeutycznej analogów kwasu foliowego, sklasyfikowanej kodem ATC: L01BA04. Jest to lek przeciwnowotworowy charakteryzujący się wielokierunkowym działaniem, funkcjonujący jako antagonista kwasu foliowego, który zaburza podstawowe procesy metaboliczne wykorzystujące folany niezbędne dla prawidłowego podziału komórek.¹

Mechanizm działania

Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że wielokierunkowe działanie pemetreksedu opiera się na hamowaniu aktywności kluczowych enzymów biorących udział w metabolizmie folanów:²

• Syntazy tymidylowej (TS – thymidylate synthase)
• Reduktazy dihydrofolanowej (DHFR – dihydrofolate reductase)
• Formylotransferazy rybonukleotydu glicynamidowego (GARFT – glycinamide ribonucleotide formyltransferase)

Wymienione enzymy mają fundamentalne znaczenie w biosyntezie de novo nukleotydów tymidynowych i purynowych, kluczowych dla procesów podziału komórkowego.³

Transport i metabolizm komórkowy

Transport pemetreksedu do wnętrza komórek odbywa się przy udziale dwóch mechanizmów transportowych: systemu nośnika zredukowanych folanów oraz białka błonowego wiążącego folany. Po wniknięciu do komórki, pemetreksed ulega szybkiej i wydajnej transformacji w poliglutaminiany za pośrednictwem enzymu syntetazy folylpoliglutaminianowej.⁴

Powstałe poliglutaminiany pozostają wewnątrz komórki i wykazują jeszcze silniejsze działanie hamujące wobec enzymów TS i GARFT niż forma wyjściowa leku. Proces poliglutaminizacji jest zależny od czasu i stężenia, a jego intensywność jest znacznie wyższa w komórkach nowotworowych w porównaniu do prawidłowych tkanek organizmu. Metabolity powstające podczas tego procesu charakteryzują się wydłużonym okresem półtrwania wewnątrz komórki, co zapewnia przedłużone działanie leku w komórkach nowotworowych.⁵

Zastosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań pemetreksedu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w dopuszczonych wskazaniach.⁶

Skuteczność kliniczna

Złośliwy międzybłoniak opłucnej

Kluczowym badaniem klinicznym oceniającym skuteczność pemetreksedu w terapii złośliwego międzybłoniaka opłucnej było wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy z pojedynczą ślepą próbą o akronimie EMPHACIS. W badaniu porównano skuteczność schematu pemetreksed z cisplatyną względem monoterapii cisplatyną u pacjentów, którzy nie byli wcześniej poddawani chemioterapii. Wyniki wykazały, że mediana czasu przeżycia pacjentów otrzymujących schemat pemetreksed z cisplatyną była o 2,8 miesiąca dłuższa w porównaniu do pacjentów leczonych wyłącznie cisplatyną, a różnica ta była istotna statystycznie.⁷

Podczas trwania badania stosowano suplementację małymi dawkami kwasu foliowego i witaminy B12, co miało na celu ograniczenie objawów toksyczności leczenia. W analizie głównej uwzględniono dane wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do jednej z grup terapeutycznych i otrzymali badany lek (pacjenci randomizowani i leczeni). Przeprowadzono również dodatkową analizę w podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali kwas foliowy i witaminę B12 przez cały okres trwania terapii (pacjenci z pełną suplementacją).⁸

Przedstawione wyniki badania EMPHACIS wskazują na wyraźne korzyści kliniczne stosowania schematu pemetreksed z cisplatyną w porównaniu do monoterapii cisplatyną w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej. Zarówno w grupie wszystkich pacjentów randomizowanych, jak i w podgrupie z pełną suplementacją, terapia skojarzona wykazała przewagę pod względem wszystkich ocenianych parametrów skuteczności:⁹

• Mediana czasu przeżycia – wydłużona o 2,8 miesiąca w grupie pacjentów randomizowanych (12,1 vs 9,3 miesiąca) oraz o 3,3 miesiąca w grupie z pełną suplementacją (13,3 vs 10,0 miesięcy)
• Mediana czasu do progresji choroby – dłuższa o 1,8 miesiąca w grupie pacjentów randomizowanych (5,7 vs 3,9 miesiąca) i o 2,2 miesiąca w grupie z pełną suplementacją (6,1 vs 3,9 miesiąca)
• Czas do niepowodzenia leczenia – wydłużony o 1,8 miesiąca zarówno w grupie pacjentów randomizowanych (4,5 vs 2,7 miesiąca), jak i w grupie z pełną suplementacją (4,7 vs 2,7 miesiąca)
• Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie – wyższy o 24,6 punktów procentowych w grupie pacjentów randomizowanych (41,3% vs 16,7%) i o 25,9 punktów procentowych w grupie z pełną suplementacją (45,5% vs 19,6%)

Warto zauważyć, że stosowanie suplementacji kwasem foliowym i witaminą B12 miało korzystny wpływ na efekty leczenia, co widoczne jest w poprawie wszystkich parametrów skuteczności w podgrupie pacjentów z pełną suplementacją w porównaniu do całej populacji badania.¹⁰