Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Parkador (zawierającego karbidopę i lewodopę) obejmują szereg analiz toksykologicznych, oceniających zarówno ostre i przewlekłe działanie toksyczne, jak również potencjał teratogenny, wpływ na reprodukcję oraz działanie rakotwórcze składników preparatu.

Badania toksyczności ostrej

Karbidopa wykazuje zróżnicowany profil toksyczności ostrej w zależności od gatunku i wieku zwierząt doświadczalnych. Wartość LD50 po podaniu doustnym wynosi 1750 mg/kg mc. u dorosłych samic myszy, 4810 mg/kg mc. u młodych dorosłych samic szczurów oraz 5610 mg/kg mc. u młodych dorosłych samców szczurów. Toksyczność karbidopy jest porównywalna u szczurów niedawno odstawionych od matek i dorosłych, natomiast zwiększa się u nowo narodzonych szczurząt. Objawy toksycznego działania obejmowały opadanie powiek, ataksję i zmniejszoną aktywność. U myszy obserwowano dodatkowo zmniejszenie częstości rytmu oddechowego. Zgony zwierząt następowały głównie w ciągu 12 godzin, choć w niektórych przypadkach opóźniały się do 12 dni.¹

Lewodopa charakteryzuje się wartościami LD50 po podaniu doustnym w zakresie od 800 mg/kg mc. u nowo narodzonych samców i samic szczurów do 2260 mg/kg mc. u młodych dorosłych samic szczurów. Objawy toksycznego działania obejmowały wokalizację, drażliwość, pobudzenie, ataksję i zwiększoną aktywność, po których następowało zmniejszenie aktywności w ciągu 1-2 godzin. Zgony zwierząt następowały przeważnie w czasie od 30 minut do 12 godzin, z pojedynczymi przypadkami opóźnionymi do 5 dni.²

W przypadku kombinacji karbidopy i lewodopy wartości LD50 u myszy po podaniu doustnym wahają się od 1930 mg/kg mc. (stosunek 1:1) do 3270 mg/kg mc. (stosunek 1:3), z tendencją do niższej toksyczności przy wyższych proporcjach lewodopy (stosunki 1:3, 1:4, 1:5, 1:10) w porównaniu do niższych proporcji (stosunki 1:1, 1:2). Obserwowane objawy toksyczne obejmowały ustawienie ogona w pozycji pionowej, jeżenie się włosów, ataksję, łzawienie i zwiększoną aktywność ruchową. Przy dawkach ≥1500 mg/kg mc. występowały drgawki kloniczne i zwiększona drażliwość, natomiast przy dawkach ≥4120 mg/kg mc. obserwowano grubofaliste drżenie głowy i ciała. Zgony po dawkach 4120-5780 mg/kg mc. następowały w ciągu 30 minut do 12 godzin, a przy niższych dawkach (2940 mg/kg mc.) mogły być opóźnione do 12 dni.³

Badania toksyczności przewlekłej

Karbidopa podawana doustnie przez 12 miesięcy małpom w dawkach 25-135 mg/kg mc./dobę nie wywołała żadnych objawów toksyczności związanych z podaniem substancji. U szczurów otrzymujących karbidopę przez 96 tygodni w analogicznych dawkach obserwowano atonię we wszystkich grupach dawkowania. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę stwierdzono zwiększenie średniej masy nerek w porównaniu do grup kontrolnych, jednak bez towarzyszących zmian makroskopowych lub mikroskopowych. Nie odnotowano innych zmian histologicznych związanych z ekspozycją na substancję badaną. Długoterminowe podawanie karbidopy szczurom nie wpłynęło na rozwój lub częstość występowania nowotworów.⁴

U psów karbidopa powodowała niedobór pirydoksyny, któremu można zapobiec poprzez jednoczesne podawanie pirydoksyny. Z wyjątkiem tego efektu, nie obserwowano toksyczności spowodowanej działaniem hydrazyny zawartej w cząsteczce karbidopy.⁵

Kombinacja karbidopy z lewodopą była badana w trzech różnych stosunkach dawek przez 54 tygodnie u małp i 106 tygodni u szczurów. Stosowane dawki (karbidopa + lewodopa) wynosiły: 10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc./dobę, 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę oraz 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę. Główne efekty fizjologiczne związane były z farmakologicznym działaniem substancji czynnych.⁶

Nie obserwowano wyraźnych skutków fizycznych po zastosowaniu dawki 10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc./dobę. Przy wyższych dawkach u małp obserwowano nadpobudliwość, która przy dawce 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę utrzymywała się przez 32 tygodnie, natomiast przy dawce 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę ustępowała stopniowo i zanikała po 14 tygodniach badania. Najwyższa dawka powodowała również zmniejszoną koordynację mięśniową i osłabienie mięśni utrzymujące się do 22. tygodnia badania. Nie stwierdzono zmian morfologicznych w badaniach histopatologicznych u małp.⁷

U szczurów otrzymujących kombinację w dawkach 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę lub 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę obserwowano zmniejszoną aktywność, nieprawidłowości postawy ciała oraz – przy wyższej dawce – nadmierne ślinienie. Przyrost masy ciała uległ zwolnieniu. W badaniach histopatologicznych u dwóch szczurów otrzymujących najwyższą dawkę przez 26 tygodni stwierdzono niewielki przerost adenocytów ślinianek podżuchwowych. Po 54 i 106 tygodniach nie obserwowano już zmian histomorfologicznych przy żadnej dawce. Podobny przerost adenocytów gruczołów ślinowych obserwowano u szczurów otrzymujących produkt złożony w większych dawkach przez krótszy czas lub samą lewodopę.⁸

Badania teratogenności i wpływu na reprodukcję

Karbidopa podawana w dawce 120 mg/kg mc./dobę nie wywoływała wad rozwojowych u myszy ani szczurów. Substancja ta nie wpływała również na zachowania rozrodcze, płodność ani żywotność potomstwa u szczurów przy dawkach 30, 60 lub 120 mg/kg mc./dobę. Jedynym obserwowanym efektem było umiarkowane opóźnienie przyrostu masy ciała u samców przy najwyższej dawce.⁹

Lewodopa w dawkach 125 mg/kg mc./dobę i 250 mg/kg mc./dobę powodowała u królików wady rozwojowe trzewne i szkieletowe.¹⁰

Kombinacja karbidopy i lewodopy w dawkach od 25 mg/kg mc. + 250 mg/kg mc./dobę do 100 mg/kg mc. + 500 mg/kg/dobę nie powodowała wad rozwojowych u myszy. U królików wady rozwojowe trzewne i szkieletowe były jakościowo i ilościowo podobne do obserwowanych po podaniu samej lewodopy. Kombinacja karbidopy z lewodopą w dawkach 10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc./dobę, 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę oraz 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę nie wywoływała zaburzeń płodności i zdolności rozrodczych u samic ani samców szczurów, a także nie wpływała na wzrost i żywotność potomstwa.¹¹

Badania rakotwórczości

Karbidopa podawana szczurom doustnie w dawkach 25 mg/kg mc., 45 mg/kg mc. lub 135 mg/kg mc./dobę przez 96 tygodni nie wpływała istotnie na śmiertelność ani częstość występowania nowotworów w porównaniu z grupą kontrolną.¹²

Kombinacja karbidopy z lewodopą w dawkach 10 mg/kg mc. + 20 mg/kg mc./dobę, 10 mg/kg mc. + 50 mg/kg mc./dobę lub 10 mg/kg mc. + 100 mg/kg mc./dobę podawana doustnie szczurom przez 106 tygodni nie wpływała na śmiertelność, częstość występowania nowotworów ani rozwój różnych typów nowotworów w porównaniu z równoległą grupą kontrolną.¹³

Podsumowanie danych przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne wykazały, że kombinacja karbidopy i lewodopy charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa. Toksyczność ostra związana jest głównie z farmakologicznym działaniem substancji czynnych. Badania długoterminowe nie ujawniły istotnych zmian patologicznych, z wyjątkiem przejściowego przerostu adenocytów ślinianek u szczurów przy wysokich dawkach. Kombinacja substancji czynnych nie wykazała działania rakotwórczego u szczurów. Efekt teratogenny obserwowano u królików, jednak był on związany głównie z działaniem lewodopy i występował przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Dane te wskazują na odpowiedni margines bezpieczeństwa przy stosowaniu produktu leczniczego Parkador w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁴