Właściwości farmakokinetyczne
Parkador 12,5 mg + 50 mg

Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Parkador

Produkt leczniczy Parkador zawiera dwie substancje czynne: karbidopę jednowodną oraz lewodopę, dostępne w dwóch dawkach: 12,5 mg + 50 mg oraz 25 mg + 100 mg w postaci tabletek. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne obu składników oraz ich wzajemne interakcje.¹

Wchłanianie i okres półtrwania

Lewodopa charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Jej okres półtrwania w osoczu wynosi około 50 minut. Jednoczesne podanie karbidopy powoduje wydłużenie okresu półtrwania lewodopy do około 1,5 godziny, co ma istotne znaczenie kliniczne.²

Początek działania terapeutycznego

Odpowiedź kliniczna na leczenie produktem Parkador obserwowana jest stosunkowo szybko – w ciągu jednego dnia, a niekiedy już po podaniu pierwszej dawki. Pełne działanie terapeutyczne osiągane jest zwykle w ciągu siedmiu dni od rozpoczęcia leczenia.³

Metabolizm substancji czynnych

Metabolizm karbidopy

Po podaniu doustnym karbidopy znakowanej radioizotopem obserwuje się różnice w kinetyce między zdrowymi ochotnikami a pacjentami z chorobą Parkinsona. Maksymalne stężenia radioaktywności w osoczu osiągane są po:

• 2-4 godzinach u zdrowych ochotników⁴
• 1,5-5 godzinach u pacjentów z chorobą Parkinsona⁵

W obu grupach badanych osób obserwuje się zbliżone wartości radioaktywności wydalanej zarówno z moczem, jak i kałem, co wskazuje na podobny profil eliminacji.⁶

Analiza porównawcza metabolitów wydalanych z moczem wykazała, że karbidopa jest metabolizowana w takim samym stopniu zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów. W postaci niezmienionej karbidopa wydalana jest z moczem przez pierwsze 7 godzin i stanowi 35% całkowitej radioaktywności wydalanej tą drogą. W późniejszym okresie wydalane są wyłącznie metabolity, przy czym nie stwierdzono obecności hydrazyn.⁷

Główne metabolity karbidopy zidentyfikowane w organizmie człowieka to:

• Kwas alfa-metylo-3-metoksy-4-hydroksyfenylopropionowy – stanowiący 14% całkowitej ilości wydalanych radioaktywnych metabolitów⁸
• Kwas alfa-metylo-3,4-dihydroksyfenylopropionowy – stanowiący 10% całkowitej ilości wydalanych radioaktywnych metabolitów⁹

Dodatkowo wykryto dwa drugorzędne metabolity:

• 3,4-dihydroksy fenyloaceton¹⁰
• N-metylokarbidopę (zidentyfikowaną wstępnie)¹¹

Oba drugorzędne metabolity stanowią mniej niż 5% całkowitej ilości metabolitów wydalanych z moczem. Warto podkreślić, że karbidopa jest również wydalana w postaci niezmienionej, a nie zaobserwowano obecności koniugatów.¹²

Metabolizm lewodopy

Lewodopa charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego i podlega intensywnemu metabolizmowi. W organizmie człowieka może powstawać ponad 30 różnych metabolitów tej substancji.¹³

Główne szlaki metaboliczne lewodopy prowadzą do powstania:

• Dopaminy¹⁴
• Adrenaliny (epinefryny)¹⁵
• Noradrenaliny (norepinefryny)¹⁶

Powstałe aminy katecholowe ulegają dalszym przemianom do:

• Kwasu dihydroksyfenylooctowego¹⁷
• Kwasu homowanilinowego¹⁸
• Kwasu wanilinomigdałowego¹⁹

W osoczu i płynie mózgowo-rdzeniowym wykryto także 3-O-metylodopę, jednak jej znaczenie kliniczne nie zostało dotychczas ustalone.²⁰

Badania farmakokinetyczne z użyciem lewodopy znakowanej radioizotopem u pacjentów z chorobą Parkinsona, którym podawano lek na czczo, wykazały że:

• Maksymalne stężenie radioaktywności w osoczu osiągane jest po 0,5-2 godzinach²¹
• Radioaktywność pozostaje mierzalna przez 4-6 godzin²²
• Po osiągnięciu maksymalnych stężeń, około 30% radioaktywności występuje w postaci amin katecholowych, z czego 15% stanowi dopamina, a 10% lewodopa²³

Związki radioaktywne są szybko wydalane z moczem, przy czym około jedną trzecią podanej dawki można wykryć w moczu już po 2 godzinach.²⁴

W moczu, 80-90% metabolitów stanowią kwasy fenylokarboksylowe, głównie kwas homowanilinowy. W ciągu 24 godzin:

• 1-2% odzyskanej radioaktywności stanowi dopamina²⁵
• Mniej niż 1% stanowi adrenalina (epinefryna), noradrenalina (norepinefryna) oraz niezmieniona lewodopa²⁶

Wpływ karbidopy na metabolizm lewodopy

Badania kliniczne przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że karbidopa wywiera statystycznie istotny wpływ na stężenie lewodopy w osoczu w porównaniu z placebo. Efekt ten obserwowano zarówno w przypadku uprzedniego podania karbidopy przed lewodopą, jak i podczas jednoczesnego podawania obu substancji czynnych.²⁷

Uprzednie podanie karbidopy powodowało:

• Około 5-krotne zwiększenie stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki²⁸
• Wydłużenie czasu utrzymywania się mierzalnych stężeń lewodopy w osoczu z 4 do 8 godzin²⁹

Podobne wyniki uzyskano w badaniach, w których obie substancje czynne podawano równocześnie.³⁰

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z chorobą Parkinsona, którym podawano karbidopę, a następnie pojedynczą dawkę lewodopy znakowanej radioizotopem, zaobserwowano:

• Wydłużenie okresu półtrwania całkowitej radioaktywności lewodopy w osoczu z 3 do 15 godzin³¹
• Co najmniej 3-krotne zwiększenie odsetka radioaktywności niezmienionej lewodopy³²
• Zmniejszenie stężenia dopaminy i kwasu homowanilinowego zarówno w osoczu, jak i w moczu³³

Uzyskane wyniki potwierdzają kluczową rolę karbidopy jako inhibitora dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych, który hamuje przekształcanie lewodopy w dopaminę w tkankach obwodowych, zwiększając tym samym jej biodostępność dla ośrodkowego układu nerwowego.³⁴