Właściwości farmakokinetyczne disodu pamidronianu

Disodu pamidronian, substancja czynna produktu leczniczego Pamifos, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne. Analiza farmakokinetyki tego związku pozwala na zrozumienie jego działania w organizmie i dostosowanie schematu dawkowania do indywidualnych potrzeb pacjenta.

Dane ogólne

Pamidronian charakteryzuje się silnym powinowactwem do tkanek uwapnionych, co powoduje, że nie jest całkowicie eliminowany z organizmu. Uwapnione tkanki stanowią miejsce tzw. „uwiecznienia eliminacji” tej substancji czynnej. ¹

Wchłanianie

Ze względu na drogę podania – infuzję dożylną – wchłanianie disodu pamidronianu jest całkowite w momencie zakończenia infuzji. Zapewnia to pełną biodostępność substancji czynnej w krążeniu ogólnoustrojowym. ²

Dystrybucja

Po rozpoczęciu infuzji obserwuje się szybki wzrost stężenia pamidronianu w osoczu, które następnie gwałtownie spada po jej zakończeniu. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 0,8 godziny. Z tego powodu stężenie leku w stanie stacjonarnym osiągane jest podczas infuzji trwającej dłużej niż 2-3 godziny. Maksymalne stężenie pamidronianu w osoczu wynoszące 10 nmol/ml występuje po podaniu 60 mg pamidronianu w formie jednogodzinnej infuzji. ³

Badania na zwierzętach i ludziach wykazały, że po każdej dawce disodu pamidronianu w organizmie pozostaje podobny odsetek substancji czynnej. Kumulacja leku w tkance kostnej nie jest ograniczona zdolnością wiązania i zależy wyłącznie od całkowitej dawki podanej podczas całego okresu leczenia. ⁴

Wiązanie z białkami osocza utrzymuje się na stosunkowo niskim poziomie (około 54%), jednak wartość ta może wzrastać przy patologicznie podwyższonym stężeniu wapnia w osoczu. ⁵

Metabolizm

Disodu pamidronian nie podlega procesom biotransformacji w organizmie, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami. ⁶

Wydalanie

Pamidronian jest prawie w całości wydalany przez nerki. W ciągu 72 godzin od infuzji w moczu pojawia się około 20% do 55% dawki leku w postaci niezmienionej. ⁷

Badania eksperymentalne potwierdziły, że niewydalona część dawki pozostaje w organizmie. Odsetek dawki pamidronianu zatrzymywanej w organizmie nie zależy ani od wielkości podanej dawki (w zakresie 15-180 mg), ani od szybkości infuzji (1,25-60 mg/h). ⁸

Eliminacja pamidronianu w moczu przebiega dwufazowo, z okresami półtrwania wynoszącymi odpowiednio około 1,6 i 27 godzin. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 180 ml/min, natomiast klirens nerkowy około 54 ml/min, przy czym stwierdzono wyraźną korelację między klirensem nerkowym pamidronianu a klirensem kreatyniny. ⁹

Dane dotyczące pacjentów

Klirens wątrobowy i pozanerkowy pamidronianu nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Lek wykazuje niewielką zdolność do interakcji z innymi substancjami leczniczymi, zarówno na poziomie metabolicznym, jak i na poziomie wiązania z białkami. ¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetykę pamidronianu badano u mężczyzn z nowotworami związanymi z ryzykiem przerzutów do kości, z prawidłową (n=6) lub zaburzoną w stopniu łagodnym do umiarkowanego czynnością wątroby (n=9). Każdy z pacjentów otrzymał jednorazowo 90 mg pamidronianu w postaci 4-godzinnej infuzji. ¹¹

Pomimo stwierdzenia statystycznie istotnej różnicy w farmakokinetyce między pacjentami o prawidłowej i zaburzonej czynności wątroby, różnica ta nie została uznana za istotną klinicznie. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby stwierdzono:

• Zwiększenie wartości AUC o 39,7%
• Zwiększenie wartości Cmax o 28,6%

Średni współczynnik oparty na parametrze transformowanym logarytmicznie u pacjentów z zaburzoną i prawidłową czynnością wątroby wynosił:

• 1,38 (90% CI 1,12–1,70, p=0,02) dla AUC
• 1,23 (90% CI 0,89–1,70, p=0,27) dla Cmax

Mimo tych różnic, pamidronian był nadal szybko eliminowany z osocza. Lek nie był wykrywany we krwi w ciągu 12 do 36 godzin od podania. Biorąc pod uwagę miesięczny odstęp między podaniami produktu Pamifos, nie należy oczekiwać kumulacji substancji czynnej w organizmie. Nie zaleca się zatem modyfikacji dawkowania u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby. ¹²

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów onkologicznych nie wykazały istotnych różnic w wartościach AUC pamidronianu między osobami z prawidłową czynnością nerek a pacjentami z łagodnymi do średnich zaburzeniami czynności nerek. ¹³

Istotne różnice zaobserwowano natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), u których wartość AUC pamidronianu była około 3 razy większa niż u osób z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny > 90 ml/min). Ze względu na ograniczone dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności nerek, nie można jednoznacznie określić zalecanego dawkowania w tej grupie chorych. ¹⁴